NEJM 新发现:科学家称基因治疗有望治疗血友病

日期: 2017年12月12日


    

导读:12 月 7 日的《新英格兰医学杂志》头条又为血友病患者带来了这样一个好消息:基因疗法 SPK-9001 将血友病 B 患者的出血发生率降低了 96%,凝血因子输注量减少了 99%,成为首个在临床试验中取得长期成功的血友病基因疗法!赛业小编为您推荐“NEJM 新发现:科学家称基因治疗有望治疗血友病”,详情如下:


当奇点糕还是一个无忧无虑的小文艺青年的时候,很喜欢这么一句话:但愿你拥抱的人正泪流不止。几年后再听到这句话时,瞬间眼前就是各种熟练的场景飘过,连背景音乐都在耳边响起了……流的是泪还好,如果换成流血不止,那就要出大麻烦了。


但是对于血友病患者来说,出血这种事颇有一种我命由天不由我的感觉。由于先天缺乏必要的凝血因子,患者稍有创伤就可能流血不止,只能小心翼翼,像玻璃人一样“走在蛋壳上生活”。前英国女王维多利亚就是血友病基因的携带者,她携带致病基因的子女将疾病波及到了欧洲多国的王室 [1]……因此,血友病可以算得上是最知名的遗传病之一,科研界对治疗方法已进行了漫长的探索,却一直无法彻底攻克疾病。

 

由于维多利亚女王和血友病的故事太有名,甚至有人给血友病起了王室病的高贵名字
由于维多利亚女王和血友病的故事太有名,甚至有人给血友病起了“王室病”的高贵名字


现在虽说是应该飘落雪花的白色季节,但对基因治疗来说却是实实在在的春天。在前不久取得对脊髓性肌萎缩症(SMA)的可喜成果后,12 月 7 日的《新英格兰医学杂志》头条又为血友病患者带来了这样一个好消息:基因疗法 SPK-9001 将血友病 B 患者的出血发生率降低了 96%,凝血因子输注量减少了 99%,成为首个在临床试验中取得长期成功的血友病基因疗法 [2]!


按缺乏的凝血因子种类不同,血友病被分为血友病 A(缺乏凝血因子 FⅧ)和血友病 B(缺乏凝血因子 FⅨ),其中血友病 A 占到大多数,血友病 B 约占 12%。由于此前并没有根治血友病的方法,患者只能定期补充凝血因子来缓解症状,在疾病的痛苦之外,还要承受巨大的经济和社会负担。

 

英国著名的职业自行车手阿莱克斯·多塞特也是血友病患者,他参加比赛往往随身携带一大箱凝血因子以备不时之需,但一般患者可享受不起这样的待遇
英国著名的职业自行车手阿莱克斯·多塞特也是血友病患者,他参加比赛往往随身携带一大箱凝血因子以备不时之需,但一般患者可享受不起这样的待遇


两种血友病的致病基因突变都早已被确定,但基因治疗的探索却并不是一帆风顺。虽然基因疗法常用的腺相关病毒AAV)载体对肝脏的亲和性较强,可以把基因安全传递到肝脏这个合成凝血因子的大本营,实现症状的部分缓解,但免疫系统对载体的清除使疗效持续时间相当短暂 [3-4]。总不能为了治疗血友病,把至关重要的免疫防线搞坏了吧?


因此,用基因治疗对付血友病一针见效并不容易:治疗既要足以起到效果,又不能由于病毒载体过多,引发免疫系统的清除和炎症反应导致的副作用。此前有临床试验显示,使用编码凝血因子 FIX 的普通基因治疗虽然可以在低剂量时保证安全性,但却无法兼顾效果 [5],这就对使用的基因提出了很高的要求,病毒上搭载的必须是可以高效产生凝血因子的“精兵”。

 

虽说同样是基因治疗,但每种病里面的学问可大着呢
虽说同样是基因治疗,但每种病里面的学问可大着呢


但基因突变就是这么神奇,有致病的突变,也会有治病的突变。2009 年,意大利科学家就从一名 23 岁的血栓栓塞患者身上找到了治病突变 [6],这一突变同样发生在编码凝血因子 FⅨ的基因上,名为 IX–R338L(别名为 F9-Padua,因发现的团队来自意大利帕多瓦大学而命名),它的活跃度是正常人基因的 8 -12 倍,能产生大量凝血因子,利用这种基因进行治疗,在动物实验中体现了良好的效果 [7]。


有了这种“天降神兵”,再加上经过特殊改造,可有效躲避机体免疫清除的腺相关病毒载体,血友病基因疗法的开发立刻转入了极速前进状态。专注基因治疗的制药公司 Spark Therapeutics 与巨头辉瑞(Pfizer)于 2014 年底开始合作开发本次使用的基因疗法 SPK-9001,并迅速进入了 I /II 期临床试验,还在 2015 和 2016 年相继获得了 FDA 的孤儿药和突破性疗法资格认定 [7]。


虽然还是早期的小规模试验,没有炫酷的代号,但试验结果对于血友病 B 患者来说却是实实在在的福音!本次试验共招募了 10 名凝血因子 FIX 活性不足正常值 2% 的男性患者,进行一次性的低剂量基因注射治疗,此后对患者展开为期 1 年的随访,评估疗效和治疗过程中的并发症。


基因治疗的效果可谓是立竿见影,注射后的 1 周之内,患者们的凝血因子活性就开始上升,在 14 周时基本稳定在治疗目标值(正常人的 30-50%),过程中只有两名患者出现了短暂的肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)升高,使用糖皮质激素处理后也迅速缓解,并无严重的治疗并发症出现。


1 年随访完成后的结果显示,接受基因治疗的患者出血事件发生率(AIR)从此前的平均 11.1 次 / 年降到了 0.4 次 / 年,出血风险下降了 96%,而凝血因子的注射量更是减少了 99%,8 名患者彻底脱离了补充凝血因子的常规治疗,这意味着他们每年可以节省近 20 万美元的治疗费用 [8]!

 

10 名患者中有 8 名治疗时未引发免疫反应,凝血因子活性的动态变化如图,虽然还达不到正常人水平,但已经不用再额外补充凝血因子了
10 名患者中有 8 名治疗时未引发免疫反应,凝血因子活性的动态变化如图,虽然还达不到正常人水平,但已经不用再额外补充凝血因子了


《新英格兰医学杂志》同期配发的评论文章表示,这次试验的结果意味着血友病 B 患者的“完全痊愈已经触手可及”,不过仍然需要更进一步的长期随访证明疗效和安全性,并且设法降低可能高达 80-100 万美元的治疗费用[9],但更多专家则对这一结果非常乐观,哈佛大学教授 Aric Parnes 就表示,也许几年之内就能宣告血友病 B 被人类攻克了[8]。


而接受治疗的患者更是对基因治疗的神奇效果感到不可思议,比如 53 岁的加拿大人 Jay Konduros,他已经不用再小心翼翼的生活,不用每次不小心弄伤自己时遭遇肿胀和彻骨的痛,更不用赶紧冲回家中注射凝血因子。Konduros 觉得,基因治疗彻底改变了他的生命。“将来有一天,孩子们会问我什么是血友病?他们不会知道,这种他们不用再面对的疾病有多么痛苦。”[10]

 

由于血友病,Konduros 离开了挚爱的航天领域,从工程师改当了餐馆老板,也许基因治疗出现早一些,就不会有这样的不幸了
由于血友病,Konduros 离开了挚爱的航天领域,从工程师改当了餐馆老板,也许基因治疗出现早一些,就不会有这样的不幸了


奇点糕觉得,让一种疾病成为尘封的名词,真的算是无上的功德了。而随着血友病 A 的基因治疗临床试验也在火热开展,也许就在不久的将来,人类真的能把血友病彻底踩到脚下。


参考资料:


1.Ponder K P. Merry christmas for patients with hemophilia B[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 365(25): 2424.


2.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708538


3.Roth D A, Tawa Jr N E, O'brien J M, et al. Nonviral transfer of the gene encoding coagulation factor VIII in patients with severe hemophilia A[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(23): 1735-1742.


4.Manno C S, Pierce G F, Arruda V R, et al. Successful transduction of liver in hemophilia by AAV-Factor IX and limitations imposed by the host immune response[J]. Nature Medicine, 2006, 12(3): 342-347.


5.Nathwani A C, Reiss U M, Tuddenham E G D, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 2014(371): 1994-2004.


6.Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua)[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(17): 1671-1675.


7.http://ir.sparktx.com/news-releases/news-release-details/spark-therapeutics-presents-updated-interim-hemophilia-b-data


8.https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2017/12/06/a-cut-could-have-killed-him-then-he-got-experimental-gene-therapy-for-hemophilia


9.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1713735


10.http://www.philly.com/philly/health/Philly-gene-therapy-hemophilia-spark-pfizer.html


来源:奇点网——由赛业生物科技有限公司转载发布

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