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NEJM 新发现：科学家称基因治疗有望治疗血友病
日期: 2017年12月12日
导读：12 月 7 日的《新英格兰医学杂志》头条又为血友病患者带来了这样一个好消息：基因疗法 SPK-9001 将血友病 B 患者的出血发生率降低了 96%，凝血因子输注量减少了 99%，成为首个在临床试验中取得长期成功的血友病基因疗法！赛业小编为您推荐“NEJM 新发现：科学家称基因治疗有望治疗血友病”，详情如下：
当奇点糕还是一个无忧无虑的小文艺青年的时候，很喜欢这么一句话：但愿你拥抱的人正泪流不止。几年后再听到这句话时，瞬间眼前就是各种熟练的场景飘过，连背景音乐都在耳边响起了……流的是泪还好，如果换成流血不止，那就要出大麻烦了。
但是对于血友病患者来说，出血这种事颇有一种我命由天不由我的感觉。由于先天缺乏必要的凝血因子，患者稍有创伤就可能流血不止，只能小心翼翼，像玻璃人一样“走在蛋壳上生活”。前英国女王维多利亚就是血友病基因的携带者，她携带致病基因的子女将疾病波及到了欧洲多国的王室 [1]……因此，血友病可以算得上是最知名的遗传病之一，科研界对治疗方法已进行了漫长的探索，却一直无法彻底攻克疾病。
由于维多利亚女王和血友病的故事太有名，甚至有人给血友病起了“王室病”的高贵名字
现在虽说是应该飘落雪花的白色季节，但对基因治疗来说却是实实在在的春天。在前不久取得对脊髓性肌萎缩症（SMA）的可喜成果后，12 月 7 日的《新英格兰医学杂志》头条又为血友病患者带来了这样一个好消息：基因疗法 SPK-9001 将血友病 B 患者的出血发生率降低了 96%，凝血因子输注量减少了 99%，成为首个在临床试验中取得长期成功的血友病基因疗法 [2]！
按缺乏的凝血因子种类不同，血友病被分为血友病 A（缺乏凝血因子 FⅧ）和血友病 B（缺乏凝血因子 FⅨ），其中血友病 A 占到大多数，血友病 B 约占 12%。由于此前并没有根治血友病的方法，患者只能定期补充凝血因子来缓解症状，在疾病的痛苦之外，还要承受巨大的经济和社会负担。
英国著名的职业自行车手阿莱克斯·多塞特也是血友病患者，他参加比赛往往随身携带一大箱凝血因子以备不时之需，但一般患者可享受不起这样的待遇
两种血友病的致病基因突变都早已被确定，但基因治疗的探索却并不是一帆风顺。虽然基因疗法常用的腺相关病毒（AAV）载体对肝脏的亲和性较强，可以把基因安全传递到肝脏这个合成凝血因子的大本营，实现症状的部分缓解，但免疫系统对载体的清除使疗效持续时间相当短暂 [3-4]。总不能为了治疗血友病，把至关重要的免疫防线搞坏了吧？
因此，用基因治疗对付血友病一针见效并不容易：治疗既要足以起到效果，又不能由于病毒载体过多，引发免疫系统的清除和炎症反应导致的副作用。此前有临床试验显示，使用编码凝血因子 FIX 的普通基因治疗虽然可以在低剂量时保证安全性，但却无法兼顾效果 [5]，这就对使用的基因提出了很高的要求，病毒上搭载的必须是可以高效产生凝血因子的“精兵”。
虽说同样是基因治疗，但每种病里面的学问可大着呢
但基因突变就是这么神奇，有致病的突变，也会有治病的突变。2009 年，意大利科学家就从一名 23 岁的血栓栓塞患者身上找到了治病突变 [6]，这一突变同样发生在编码凝血因子 FⅨ的基因上，名为 IX–R338L（别名为 F9-Padua，因发现的团队来自意大利帕多瓦大学而命名），它的活跃度是正常人基因的 8 -12 倍，能产生大量凝血因子，利用这种基因进行治疗，在动物实验中体现了良好的效果 [7]。
有了这种“天降神兵”，再加上经过特殊改造，可有效躲避机体免疫清除的腺相关病毒载体，血友病基因疗法的开发立刻转入了极速前进状态。专注基因治疗的制药公司 Spark Therapeutics 与巨头辉瑞（Pfizer）于 2014 年底开始合作开发本次使用的基因疗法 SPK-9001，并迅速进入了 I /II 期临床试验，还在 2015 和 2016 年相继获得了 FDA 的孤儿药和突破性疗法资格认定 [7]。
虽然还是早期的小规模试验，没有炫酷的代号，但试验结果对于血友病 B 患者来说却是实实在在的福音！本次试验共招募了 10 名凝血因子 FIX 活性不足正常值 2% 的男性患者，进行一次性的低剂量基因注射治疗，此后对患者展开为期 1 年的随访，评估疗效和治疗过程中的并发症。
基因治疗的效果可谓是立竿见影，注射后的 1 周之内，患者们的凝血因子活性就开始上升，在 14 周时基本稳定在治疗目标值（正常人的 30-50%），过程中只有两名患者出现了短暂的肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）升高，使用糖皮质激素处理后也迅速缓解，并无严重的治疗并发症出现。
1 年随访完成后的结果显示，接受基因治疗的患者出血事件发生率（AIR）从此前的平均 11.1 次 / 年降到了 0.4 次 / 年，出血风险下降了 96%，而凝血因子的注射量更是减少了 99%，8 名患者彻底脱离了补充凝血因子的常规治疗，这意味着他们每年可以节省近 20 万美元的治疗费用 [8]！
10 名患者中有 8 名治疗时未引发免疫反应，凝血因子活性的动态变化如图，虽然还达不到正常人水平，但已经不用再额外补充凝血因子了
《新英格兰医学杂志》同期配发的评论文章表示，这次试验的结果意味着血友病 B 患者的“完全痊愈已经触手可及”，不过仍然需要更进一步的长期随访证明疗效和安全性，并且设法降低可能高达 80-100 万美元的治疗费用[9]，但更多专家则对这一结果非常乐观，哈佛大学教授 Aric Parnes 就表示，也许几年之内就能宣告血友病 B 被人类攻克了[8]。
而接受治疗的患者更是对基因治疗的神奇效果感到不可思议，比如 53 岁的加拿大人 Jay Konduros，他已经不用再小心翼翼的生活，不用每次不小心弄伤自己时遭遇肿胀和彻骨的痛，更不用赶紧冲回家中注射凝血因子。Konduros 觉得，基因治疗彻底改变了他的生命。“将来有一天，孩子们会问我什么是血友病？他们不会知道，这种他们不用再面对的疾病有多么痛苦。”[10]
由于血友病，Konduros 离开了挚爱的航天领域，从工程师改当了餐馆老板，也许基因治疗出现早一些，就不会有这样的不幸了
奇点糕觉得，让一种疾病成为尘封的名词，真的算是无上的功德了。而随着血友病 A 的基因治疗临床试验也在火热开展，也许就在不久的将来，人类真的能把血友病彻底踩到脚下。
参考资料：
1.Ponder K P. Merry christmas for patients with hemophilia B[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 365(25): 2424.
2.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708538
3.Roth D A, Tawa Jr N E, O'brien J M, et al. Nonviral transfer of the gene encoding coagulation factor VIII in patients with severe hemophilia A[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(23): 1735-1742.
4.Manno C S, Pierce G F, Arruda V R, et al. Successful transduction of liver in hemophilia by AAV-Factor IX and limitations imposed by the host immune response[J]. Nature Medicine, 2006, 12(3): 342-347.
5.Nathwani A C, Reiss U M, Tuddenham E G D, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 2014(371): 1994-2004.
6.Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua)[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(17): 1671-1675.
9.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1713735
10.http://www.philly.com/philly/health/Philly-gene-therapy-hemophilia-spark-pfizer.html
来源：奇点网——由赛业生物科技有限公司转载发布
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