Cell 3月份热点文章

导读：肿瘤微环境在恶性肿瘤发生发展中具有重要的调控作用，成纤维细胞作为肿瘤微环境中数量最丰富的一类细胞，是肿瘤微环境的重要组成成分，通过与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤发生发展，可能是良好的治疗靶点。赛业小编为您推荐“Cell 3月份热点文章”，详情如下：

Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness

中山大学，孙逸仙纪念医院，广东省恶性肿瘤表观遗传与基因调控重点实验室的研究人员揭示了CD10+GPR77+成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞的新机制，指出这些细胞能通过维持肿瘤细胞干性促进肿瘤形成及化疗抵抗，这将为靶向肿瘤干细胞微环境的治疗提供了新思路。

肿瘤微环境在恶性肿瘤发生发展中具有重要的调控作用，成纤维细胞作为肿瘤微环境中数量最丰富的一类细胞，是肿瘤微环境的重要组成成分，通过与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤发生发展，可能是良好的治疗靶点。

但近期的临床试验发现，针对成纤维细胞的治疗反而加速癌症病人的病情发展。提示肿瘤相关成纤维细胞具有高度的异质性。与其他炎症细胞不同，成纤维细胞缺乏有效的表面标记物，难以区分不同的细胞亚群。如何分选并特异靶向不同的成纤维细胞亚群成为目前肿瘤微环境研究的前沿问题。

这项研究创新性采用术前化疗作为研究肿瘤微环境异质性的临床模型，发现未经治疗的术前穿刺标本中，成纤维细胞数目与术前化疗敏感性无关。但是，经过术前化疗后，耐药标本的成纤维细胞数目明显高于敏感标本。同时，从耐药标本分离的成纤维细胞能诱导共培养的肿瘤细胞耐药，而从敏感标本分离的成纤维细胞则不能诱导耐药。通过对比耐药和敏感标本的成纤维细胞表达谱，筛选获得了CD10、GPR77这两个差异表达的膜蛋白，鉴定出一个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群，并发现此类型的成纤维细胞数目与乳腺癌、肺癌病人的预后和化疗敏感性相关。

Retrovirus-like Gag Protein Arc1 Binds RNA and Traffics across Synaptic Boutons

The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer

数亿年前，植物和动物的基因组中到处都是病毒DNA残骸。目前为止，人们通常认为这些整合到动植物基因组中的病毒残留物多数是不活动的，但是1月11日同期两篇《Cell》文章在果蝇和小鼠中证实其中一些可能进化成了促进细胞沟通的基因。

过去，人们从未发现任何非病毒蛋白也能编码衣壳，并在细胞之间传递mRNA。如今犹他大学神经科学家Jason Shepherd和麻省医学院细胞生物学家Vivian Budnik分别在小鼠和果蝇中都发现了这种隐秘现象。

研究人员发现，神经元释放出的许多胞外囊泡（extracellular vesicles）中都含有Arc基因。缺失Arc的基因工程小鼠长期记忆形成受阻，同时，一些人类神经系统疾病也与Arc基因有关。

当Shepherd和Budnik分析小鼠和果蝇的Arc基因序列时，发现它们与一种名为gag的病毒基因非常相似。HIV等逆转录病毒利用gag基因编码的Gag蛋白装配病毒的保护性外壳，在衣壳（capsids）的保护下，病毒才得以在细胞之间传递它的遗传物质。

高分辨率显微镜下的Arc蛋白构成的结构类似病毒衣壳，它们还携带编码Arc的信使RNA（mRNA）。这些衣壳被包裹在一小片细胞膜中，作为胞外囊泡释放出细胞。

Fast-Spiking Interneurons Supply Feedforward Control of Bursting, Calcium, and Plasticity for Efficient Learning

如果你是一个熟练的钢琴演奏者，在面对排练过的歌曲时你就能很容易地弹奏出来；如果你会骑自行车，即使多年没再骑过，再次跨上自行车时无需多想，你也能记得应该怎么做；你驾车行驶在熟悉的上下班路线上，你可能并不需要积极地思考你该如何操作。

执行这些活动所需的技能早已储存在你脑中，科学家们把它称为“程序性记忆”。 Gladstone研究所的科学家在《Cell》发表文章，他们发现了提高这种学习效率的一类特殊神经元。

Mapping the Mouse Cell Atlas by Microwell-Seq

浙江大学医学院干细胞与再生医学中心，浙江大学生命科学研究院等处的研究人员利用低成本、高效率、完全国产化的高通量单细胞测序平台，全球首次绘制出了哺乳动物细胞图谱。

单细胞技术已经不再是什么新鲜事，几乎每年Nature Methods展望技术中都会出现它的身影，这主要是由于培养基或者机体中的细胞存在多样性，或者说是异质性，这为许多实验分析造成了障碍，因此随着现代生物学的发展，“平均值”这个词已经不能满足我们的需要了，我们要了解细胞之间的差异性。如果能综合各种单细胞图谱，那么就能帮助研究人员了解基因调控与基因异质作用机制。

在单细胞各种技术中，单细胞测序（single-cell sequencing）已经被越来越多的科学家当作一副新眼镜，重新审视他们的研究，在细胞水平上分析组织能令研究人员更了解异质性，也更能直接确定细胞的身份，比如新细胞类型（通过比较分子状态）。目前单细胞 DNA 和 RNA 测序方法正日趋成熟，还有一连串的表观遗传技术近期也达到了单细胞水平。也许未来我们就可以绘制同一细胞的多重图谱了。

正如郭国骥教授所指出的，单细胞组学技术使人类能够从单个细胞的视角，精确解析细胞的分化、再生、衰老以及病变，“这类技术正带来一场细胞检测、分类和鉴定的方法学革命”。

NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control

研究团队的实验表明，NK细胞产生了两种关键的趋化因子：CCL5和XCL1，它们向cDC1发出信号，通知它们向肿瘤迁移，并在肿瘤内积累。在肿瘤内部，cDC1攻击T细胞，这可能导致癌症患者对T细胞疗法的反应增加。

这篇文章的通讯作者之一、Francis Crick研究所的Caetano Reis e Sousa教授表示：“这项结果让我们重新认识到NK细胞和cDC1细胞在抗癌免疫反应中的重要性。现在的研究还处于早期阶段，但将更多的cDC1招募至肿瘤，也许会为新的免疫疗法奠定基础。”

众所周知，某些肿瘤产生前列腺素E2（PGE2），协助避免抗癌免疫反应的产生。研究结果表明，NK细胞是PGE2的主要靶点，可以防止免疫细胞在肿瘤中积累。NK细胞的缺乏导致CCL5和XCL1的产量减少，导致cDC1招募和免疫应答的明显下降。

KRAS Dimerization Impacts MEK Inhibitor Sensitivity and Oncogenic Activity of Mutant KRAS

RAS基因突变是癌症最常见的遗传致病因素之一，特别是在像胰腺癌和肺癌等侵袭性癌症中，RAS基因突变驱动的是最致命的一类，然而经过数十年的努力，科学家们依然没有发现靶向RAS的药物。

这是为什么呢？近期来自德州大学西南医学中心Simmons癌症研究中心的研究人员发现原来RAS分子是成对出现，形成二聚体，导致癌症发生的，这一重要的发现可以帮助指导癌症治疗，相关研究成果公布在1月11日的Cell杂志上。

文章作者之一，Simmons癌症研究中心放射肿瘤学与生物化学副教授Kenneth Westover博士表示“RAS突变是癌症最常见的原因之一，目前还没有办法能靶向它们。RAS二聚体活性为我们提出了一个努力的新方向。”

An Engineered Switch in T Cell Receptor Specificity Leads to an Unusual but Functional Binding Geometry

Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes

T细胞可攻击病原体和肿瘤细胞，在免疫系统中扮演着重要的角色。T细胞免疫疗法能对取自病人身体的T细胞进行基因改造，使其能识别并攻击体内的癌细胞。2015年英国小女孩Layla Richards是世界上第一个接受T细胞免疫疗法的白血病患者，由此这种疗法也由此登上新闻头版。

由化学家Brian Baker带领的一个研究团队发现了一个新的治疗方法：T细胞受体免疫疗法，他们利用的是个性化定制功能性T细胞受体（具有最佳的抗原识别特性）。此外斯坦福大学的一组研究人员也通过筛选T细胞受体，发现了许多共享抗原，由此带来更有效的免疫疗法，利用人体的免疫系统来对抗癌症。

这两项成果公布在Cell杂志及其子刊Structure杂志上。

T细胞可攻击病原体和肿瘤细胞，在免疫系统中扮演着重要的角色。第一项研究表明，可以对T细胞受体的特异性和功能性进行改造，并提供了新的方法制备某种T细胞受体，可靶定特异性的肿瘤抗原、使身体产生抗体的有害物质。

Baker研究小组的工作是为了采取除了卡特接受的那种疗法之外的免疫疗法。科学家们已经在临床试验中探索了通过转基因而表达工程T细胞受体的T细胞。Baker和他的合作者展示了这些受体如何被进一步改造，以识别癌细胞表面的特定抗原，从而以类似激光的精确度，用一个提高的、更直接的免疫反应，来靶定癌症。

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干细胞技术服务：

■ 过表达/干扰/基因敲除稳转株构建
■ 干细胞成骨/成脂/成软骨分化
■ 干细胞成肝/成肌/成神经元定向诱导分化

肿瘤细胞技术服务

■转基因服务：过表达、干扰、基因敲除稳转株
■常规检测：增殖检测、细胞周期、细胞迁移与侵袭、细胞划痕

免疫学检测
Western Blot、ELISA 、免疫荧光、免疫组化、免疫共沉淀

组织学检测
石蜡切片/冰冻切片、HE染色、特殊染色

其他检测
PCR类检测、蛋白质谱分析、荧光原位杂交