阐述癌蛋白DUX4/IGH如何驱动白血病中的发病机制

日期: 2018年03月22日


    

导读:近期,上海交大附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室的研究人员发表了题为“Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation”的文章,阐明了DUX4/IGH如何驱动B-ALL发病的具体分子和结构生物学基础。赛业小编为您推荐“阐述癌蛋白DUX4/IGH如何驱动白血病中的发病机制”,详情如下:


上海交通大学附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室的研究人员发表了题为“Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation”的文章,阐明了DUX4/IGH如何驱动B-ALL发病的具体分子和结构生物学基础。


这一研究成果公布在血液学领域知名杂志Leukemia(IF=~12)上,文章的通讯作者为上海交通大学附属瑞金医院蒙国宇研究员和陈赛娟研究员,博士研究生董雪、博士后张伟娜、博士后武海燕和副研究员黄金艳为共同第一作者。


急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia,ALL)为起源于淋巴干祖细胞克隆增殖的血液系统恶性疾病,并且它是儿童中最常见的白血病类型。


位于4号染色体端粒上的DUX4基因序列插入到14号染色体上的免疫球蛋白重链(IGH)内部,形成DUX4/IGH融合基因并异常高表达,其存在是B-ALL分类的一个重要新型标志物。DUX4蛋白是一个双同源盒转录因子,包含氮端两个识别DNA的同源结构域HD1和HD2,以及碳端招募相关转录因子的CTD结构域。DUX4的表达异常先前报道于面肩肱型肌营养不良症(FSHD)。


在最新研究中,研究人员通过分析ChIp-seq数据并挖掘出DUX4与下游靶基因结合的核心DNA序列。该团队大胆假设,DUX4/IGH癌蛋白与靶点基因结合可能是白血病发病的重要节点事件,并通过结构生物学为重要切入点,探究DUX4/IGH引发白血病的致病机理。


研究人员首先通过晶体学手段解析出2种不同的DUX4结构,即不与DNA底物结合的Apo-DUX4和与DNA结合的DUX4-DNA复合物结构。然后,通过结构比对确认DUX4/IGH与靶基因(TAATCTAAT)结合的方式和相互作用的空间位点。在结构生物学的基础上,通过定点突变,在分子、细胞和动物水平上分别进行功能验证。


研究结果一致指出,DUX4-DNA的结合对白血病发病有非常重要的意义:破坏DUX4与DNA的结合将严重抑制DUX4/IGH对靶基因的激活,进而破坏DUX4/IGH对B细胞的分化抑制、增殖效应等癌蛋白功能。


此项研究在一定程度上阐释了DUX4/IGH在B-ALL中的发病机制。改变或抑制其与DNA的相互作用可能会抑制白血病的发生,从而为治疗该类白血病提供新的靶点,同时也为白血病的治疗提供新思路。


原文标题:


Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation


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