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香港中文大学深圳分校最新发表Cell:细胞信号传导事件结构时间表

日期: 2019年05月22日


    

超过三分之一的FDA批准药物都是作用于特定的蛋白质家族:G蛋白偶联受体(GPCR),这类人体中最大的膜蛋白家族受体是治疗高血压,哮喘,癌症,糖尿病,还有许多其他疾病的药物的靶标,那么自然而然,GPCR和它的信号分子之间的相互作用机制就十分重要了。

 

最近的一项研究揭示了这一事件的时间表,包括GPCR的不同部分何时,以及如何与其G蛋白信号传导伙伴相互作用。这些发现为解析细胞中药物诱导的信号传导基本机制提供了新的见解,比如鉴定GPCR的最关键部分,靶向开发新疗法。

 

这一研究发现公布在5月的Cell杂志上,由斯坦福大学,韩国成均馆大学,丹麦哥本哈根大学等多处合作完成,文章一作是来自香港中文大学深圳分校的杜洋博士,他是生命与健康科学学院的助理教授,同时也是同期另外一篇Cell文章:Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation的共同作者。

 

这项研究揭示了GPCR与G蛋白形成复合体的时序组装及动力学机制。其中最激动人心的部分是能够以时间分辨的方式跟踪信号传导。研究人员快速将活化的GPCR及其G蛋白信号传导因子混合在一起,然后沿自然信号通路捕获时间分辨的细节。

 

他们运用并改进了一些生物物理学的方法,主要是两种,一种叫脉冲型氢氘交换(Pulsed HDX-MS),另一种叫X射线辐射裂解蛋白印记(X-ray Footprinting)。利用这些方法,研究人员分析研究 beta2肾上腺素受体-G蛋白复合物组装过程的动力学信息。这两种方法是用同位素置换或高强度的光源照射这个受体蛋白,使蛋白表面被修饰,根据蛋白表面跟环境之间容积的接触程度的不同,蛋白不同部位的修饰程度也会不同。

 

研究人员通过质谱的方法研究修饰程度的不同,从而了解受体蛋白复合物构象的变化。通过所获得的动力学信息就能研究GPCR是如何和它的信号分子进行时序性相互作用的,进而了解GPCR关于信号分子调控这一重要的生物学问题。只有了解清楚GPCR的整个结构、调控机制等相关信息后,才能够充分利用这个系统的信息来帮助设计药物。

 

之前的研究已经发现了GPCR在静止时(激活前)和在与其他蛋白质形成复合物后很长时间(信号传导结束)的状态,而其中的中间步骤则难以捉摸。

 

活化的GPCR与细胞内特定的G蛋白形成复合物,控制细胞功能。该过程将信息(例如信号)从GPCR传送到信号分子。该研究揭示了这一过程中的细节,称为“G蛋白循环(G protein cycle)”。在几毫秒到几秒内,GPCR识别信号(如激素或药物),重新配置自身,在细胞内募集特定的G蛋白,并激活细胞信号级联反应。

 

新的分析技术可以识别GPCR的某一部分(例如单个氨基酸)何时与G蛋白内的靶氨基酸锁定。因此,它揭示了对GPCR功能最重要的精确氨基酸。如果应用于已知与疾病有关的GPCR,那么这种详细的分析可能会发现精确药物靶向的新位点。

 

GPCR不容易研究。它们嵌入细胞膜中,这是一个自然的位置,有助于它们将信息从外部传递到细胞内部。然而,这个位置令科学家们想要分离,纯化和分析它们变得更为复杂。由于存在这些困难,GPCR及其复合物的结构非常困难,GPCR的第一个结构是在2000年才确定。过去20年中广泛的GPCR结构研究工作确定了许多GPCR的结构,比如2012年第一个GPCR-G蛋白质复合物结构,为此斯坦福大学的Brian Kobilka获得了诺贝尔化学奖,他也是这篇文章的通讯作者之一。

 

原文标题:

Du, Y, et al. "Assembly of a GPCR-G Protein Complex." Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.04.022

 

转载标题:香港中文大学深圳分校最新发表Cell:细胞信号传导事件结构时间表

 

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