【Gene of the Week】阿尔茨海默病致病基因之PSEN1

基因是很多人类疾病的内在因素，对疾病相关基因的研究是生命医学研究领域的主流，如何快速了解研究疾病相关的基因以及这些基因的概况？一篇篇去读文献搜集筛选实在耗时耗力，为此，赛业生物的新栏目《Gene of the Week》上线啦，每周二为您介绍一个基因，让您每周快速了解一个基因，期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角就是PSEN1基因。

基因基本信息

1. 人类PSEN1基因

基因位置：14号染色体（14q24.2）

全长：87kb，跨越14个外显子

氨基酸范围：467AA

保守性：线虫，果蝇，所有脊椎动物

剪切对象：Notch受体，APP

细胞定位：膜蛋白

蛋白分子量：~53kd

家族基因：PSEN2

相关疾病：阿尔茨海默症，Pick体病

2. 小鼠PSEN1基因

基因位置：12号染色体（12D1; 12 38.84cM）

全长：47kb，跨越12个外显子

敲除：神经再生受损，神经元丢失

过表达：无显著表型

常用模型：5×FAD, 3×Tg, APP/PS1

2. 大鼠PSEN1基因

基因位置：11号染色体（11q11）

全长：217kb，跨越18个外显子

敲除：无验证数据

过表达：无信息

常用模型：APP21,APPKI, APPPS1

PSEN1基因研究概况

这是一个与家族性阿尔茨海默病相关的基因。该基因的一些突变会造成更具毒性的Aβ片段的产生。该基因编码的蛋白是γ剪切酶的活性部分。该蛋白复合体参与Notch受体的剪切。PSEN1参与海马椎体神经炎突触递质的释放。

目前已知的PSEN1的突变有318种，而且还在不断更新中，其中300种都与阿尔茨海默病有关，还有一部分与其他神经疾病如Pick体病，额颞叶痴呆，ALS等有一定关联。图中左侧为N端序列，右侧为C端序列，红色圆圈代表致病突变，黄色代表保护性突变，蓝色表示突变的表型不明。箭头则表示可能的缺失或者插入突变。不同外显子编码蛋白被线条隔开。

图1. PSEN1突变分布，图片来源：Alzforum

PS1的功能可以通过形成γ剪切酶蛋白复合体行使功能，也可以单独行使功能。目前的研究表明，膜受体APP和Notch都是由γ剪切酶复合体进行切割的。而PSEN1单独则能够调节Wnt信号通路中的β-CateninNotch，调节钙信号的方式则是包括与原有钙离子通道结合或者本身可以在内质网上作为钙离子通道，而且自噬过程中溶酶体相关的功能都受到PSEN1的调控，表型方面对突触的可塑性也有调节作用。

图2. PSEN1信号通路，参考文献DOI：10.1186/2047-9158-2-15S

PSEN1基因在人体组织的表达

总体而言，PSEN1在大脑，直肠，睾丸胸腺和泌尿系统中表达较高；而脂肪，骨骼，心脏，卵巢，脾脏和胃表达较低。

图3：PSEN1的表达，图中数值为相对表达量，数据来源:NCBI。

推荐参考文献：

[1] Biological function of Presenilin and its role in AD pathogenesis[J]. Translational Neurodegeneration, 2013.

[2] Twenty Years of Presenilins--Important Proteins in Health and Disease.[J]. Molecular medicine (Cambridge, Mass.), 2015.

[3] Amyloid, the presenilins and Alzheimer's disease.[J]. Trends in Neuroences, 1997, 20(4):154-159.

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