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【Gene of the Week】帕金森病致病基因之LRRK2

帕金森病致病基因之LRRK2

 

想调整研究方向,获得学术研究突破口?想获得论文选题思路,提高发文命中率?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是和帕金森病相关的LRRK2基因。

 

基因基本信息

LRRK2基因敲除小鼠

备注:标有√的意为赛业红鼠库有该种保存状态的小鼠

 

LRRK2基因研究概况

该基因是富亮氨酸重复激酶家族的成员,其编码的蛋白具有ankryin重复区、富亮氨酸重复(LRR)结构域、激酶结构域、dfg样基序、RAS结构域、GTPase结构域、mlk样结构域和WD40结构域。在家族性PD中,LRRK2的突变较之其他基因最为常见。此外,在发病年龄、疾病进展和运动症状方面,lrrk2相关性PD通常与散发性PD难以区分。

 

LRRK2突变相关的功能改变包括小泡运输和细胞骨架动力学、自噬和溶酶体降解、神经传递、线粒体功能、免疫和小胶质细胞反应的改变。需要注意的是,与LRRK2相关的帕金森病相关的假定的分子机制和退化特征与大多数单基因和散发性帕金森病没有区别。

图1. LRRK2的结构与功能

图1. LRRK2的结构与功能。与蛋白-蛋白相互作用有关的区域为黄色和绿色,与GTPase功能有关的区域为紫色,激酶区域为蓝色。绿色标注的LRRK2突变位点表示其有明确的致病性。DOI: 10.1038/s41582-019-0301-2。

 

LRRK2与ERK1/2和Wnt信号通路的关系密切。LRRK2与这两条通路都对细胞核内的功能产生影响。在细胞核外,LRRK2通过抑制蛋白4E-BP1而增加的蛋白质翻译,以及线粒体自噬的增加都导致了自噬/溶酶体应激的状态。LRRK2促进细胞内钙离子的增加和激活ERK1/2依赖性的自噬和树突线粒体的下调。LRRK2和ERK1/2也通过磷酸化tau、肌动蛋白和微管蛋白等来调节细胞中的微管动力学。LRRK2还会触发了Wnt-β-catenin和ERK1 /2依赖的基因转录变化。突变的LRRK2表达的自噬、转录和细胞骨架效应有助于ERK1 /2依赖性的神经元突缩短,而改变的内体/囊泡动力学影响突触功能。

图1. LRRK2的结构与功能

图2. LRRK2信号通路。

DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005。

 

LRRK2基因在人体组织的表达

图3. 人和小鼠LRRK2基因mRNA相对表达量

图3. 人和小鼠LRRK2基因mRNA相对表达量。该基因在人脑中并打并不比其他区域高,不过在肾脏和脾脏中却有较高的表达量。小鼠中高表达LRRK2的区域也有肾脏和脾脏。不过人类和小鼠的LRRK2在肺中同时存在着很高的表达量,不同的是小鼠中的LRRK2和其他器官相比也有较高水平的表达。(表达信息为归一化的相对值,而非直接RPKM数据;同物种内部比较,小鼠和人之间无可比性)。信息来源:NCBI。

 

自上世纪90年代第一个帕金森病致病基因—SNCA被鉴定以来,遗传因素在帕金森病发病机制中的作用越来越受到关注。赛业可提供几种帕金森遗传风险相关基因编辑小鼠,如有需要,欢迎联系我们~

小鼠模型 保存状态
Snca敲除小鼠 活体
Snca条件性敲除小鼠 冻存精子
Lrrk2敲除小鼠 活体
Lrrk2条件性敲除小鼠 冻存精子
Pink1敲除小鼠 活体
Pink1条件性敲除小鼠 冻存精子
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Park2(PRKN)条件性敲除小鼠 冻存精子

 

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推荐文献:

1. Verma M, Steer EK, Chu CT. ERKed by LRRK2: a cell biological perspective on hereditary and sporadic Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta. 2014 Aug;1842(8):1273-81. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005.

2. Rideout HJ, Chartier-Harlin MC, Fell MJ, Hirst WD, Huntwork-Rodriguez S, Leyns CEG, Mabrouk OS, Taymans JM. The Current State-of-the Art of LRRK2-Based Biomarker Assay Development in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2020 Aug 18;14:865. doi: 10.3389/fnins.2020.00865.

3. Tolosa E, Vila M, Klein C, Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020 Feb;16(2):97-107. doi: 10.1038/s41582-019-0301-2. Epub 2020 Jan 24.

 

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