余秋景/王霆团队合作揭示丝氨酸代谢抑制抗病毒先天免疫的机制

先天免疫是宿主抵御微生物感染的第一道重要防线，宿主代谢障碍如何影响抗病毒先天免疫是一个有待研究的有趣问题。越来越多的证据表明，胆固醇和葡萄糖代谢网络与先天免疫激活共同调控以控制病毒感染。但是，在很大程度上还未知其他宿主代谢活动（例如氨基酸代谢）是否以及如何参与抗病毒先天免疫。

丝氨酸代谢促进肿瘤的发生并调节免疫细胞的功能，但是它是否也有助于抗病毒的先天免疫尚不清楚。近期，天津医科大学基础医学院免疫学系余秋景教授课题组和药理学系王霆教授课题组合作在Cell Metabolism上发表了题为“Serine Metabolism Antagonizes Antiviral Innate Immunity by Preventing ATP6V0d2-mediated YAP Lysosomal Degradation”的文章，发现了PHGDH和关键的免疫代谢物丝氨酸在削弱抗病毒先天免疫中的关键作用及机制，并提出调控丝氨酸代谢可作为一种潜在的抗病毒疗法。

丝氨酸可以从头合成或从微环境吸收。在从头合成过程中，糖酵解的3-PG最终可以通过一系列酶促反应转化为丝氨酸，其第一步是由磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）催化。为了研究PHGDH是否在抗病毒先天免疫中起作用，研究人员委托赛业生物构建了Phgdh^fl/flLyz2-Cre+小鼠，这些小鼠通过髓样细胞特异性基因Lyz2（Lyz2-Cre）表达的Cre重组酶，在髓样细胞中特异性地缺失了loxP侧翼的Phgdh等位基因。此外，他们还利用小干扰RNA（siRNA）敲低RAW264.7细胞中的PHGDH、在HEK293T细胞中过表达PHGDH，感染病毒后IFNB1mRNA水平变化均说明，PHGDH在各种细胞类型中均负调控RNA或DNA病毒诱导的IFN-b信号传导。

为了探索PHGDH介导的抑制IFN-b产生的机制，研究人员采用萤光素酶报告基因，发现PHGDH的缺乏促进了DNA病毒、RNA病毒、TLR3和TLR4介导的IFN-b的产生，而且所有这些都涉及到聚集在TBK1节点上的信号通路，然后，他们检查了Ser172处TBK1的磷酸化以及Ser396处的关键转录因子IRF3的磷酸化，发现PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴来抑制IFN-b的产生。

丝氨酸衍生的一碳代谢支持癌症和T细胞增殖的核苷酸合成。此外，丝氨酸可提供一碳代谢，通过巨噬细胞中谷胱甘肽（GSH）合成或S-腺苷甲硫氨酸(SAM)介导的组蛋白甲基化，从而促进脂多糖（LPS）介导的白介素（IL）-1b的产生。然而，究竟是PHGDH介导的丝氨酸合成途径（SSP）还是外源丝氨酸参与抗病毒先天免疫，目前尚不清楚。研究人员通过用药物PHGDH抑制剂处理或通过限制外源丝氨酸的摄取来干扰丝氨酸代谢，在体外和体内显著增强了IFN-b介导的抗病毒免疫力。这些结果揭示了丝氨酸代谢在抗病毒先天免疫反应中的关键作用。

机制研究发现，病毒感染或丝氨酸代谢缺乏通过抑制SAM依赖的H3K27me3启动子位置的富集，增加了V-ATPase相关基因ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2参与调节多种生物过程，包括蛋白降解、促进甲型流感病毒融合及减少细菌感染等，但其在抗病毒免疫中的作用尚不清楚。YAP可以通过抑制IRF3活化进而抑制抗病毒免疫，该研究发现胞内高水平的ATP6V0d2可以促进YAP的溶酶体降解，减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴的阻滞，从而提高IFN-β的产生，增强宿主的抗病毒先天免疫。

综上所述，该研究不仅阐明了PHGDH/丝氨酸在调控抗病毒信号通路中的关键作用及机制，而且提出调控丝氨酸代谢可作为一种潜在的抗病毒疗法。

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原文检索：

Long Shen, Penghui Hu, Yanan Zhang et al,Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation.

DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.006

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