【Gene of the Week】非酒精性脂肪肝靶点之Hif-1α

想调整研究方向，获得学术研究突破口？想获得论文选题思路，提高发文命中率？你需要了解学科发展态势和未来走向！赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因，详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等，助您保持学术研究敏锐度，提高科学研究效率，期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）密切相关的HIF-1α基因。

HIF-1α基因简介

HIF1（hypoxia inducible factor-1），中文名低氧诱导因子-1，HIF1是由两个基本的螺旋-环-螺旋PAS（Per-ARNT-Sim）蛋白HIF1-Alpha和HIF1-Beta组成的异二聚体。HIF-1α在缺氧条件下会累积表达，而HIF1β则是组成型表达。HIF-1α通过激活许多基因的转录，作为细胞和全身对缺氧的稳态反应的主要调节因子，包括那些参与能量代谢、血管生成、细胞凋亡的基因，以及其蛋白质产物增加氧气输送或促进代谢适应缺氧的其他基因。HIF-1在胚胎血管形成、肿瘤血管生成和缺血性疾病的病理生理学中起重要作用。HIF-1α是HIF-1的调节亚基，是主要的功能亚基，对HIF-1的转录活性起着关键性作用，HIF-1α基因位于人类14号染色体上，基因全长约52.7kb，共有16个外显子，氨基酸数量为826个。近期研究表明，该基因与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）密切相关。

表1. HIF-1α的基本信息

备注：标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除过量酒精摄入和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，其疾病过程包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎（Non-alcohol Steatohepatitis，NASH）、纤维化、肝硬化、原发性肝癌（Hepatic Carcinoma, HCC）等过程。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。“二次打击”学说能够部分解释NAFLD的发病机制。第一次打击是肥胖、二型糖尿病等伴随的胰岛素抵抗，导致肝细胞内脂质会过量沉积，第二次打击是指脂质过量沉积的干细胞发生氧化应激及炎症等，进而导致肝细胞坏死和肝纤维化。但NAFLD的发病机制尚未完全阐明。

图1. NAFLD发展进程^[1]

HIF-1α基因与NAFLD

哺乳动物细胞已经进化为通过激活缺氧反应的主要转录调节因子-缺氧诱导因子来适应低氧条件^[2]。缺氧环境下，HIF-1α降解受阻进而导致其被运输到细胞核内，核内聚集的HIF-1α能够与HIF-1β形成二聚体，继而与缺氧反应原件（hypoxia responsive element, HRE）结合促进下游靶基因转录，发挥多种生物学功能。

由于肝脏独特的血管化，跨肝小叶存在氧梯度，静脉周围区域的氧分压较低。动物模型研究表明，肝脏脂质沉积诱导静脉周围缺氧和HIF-1α激活^[2]。缺氧信号直接通过调节肝脏脂质沉积发挥改善代谢的作用。HIF-1通过激活NAFLD中lipin1的表达和核积累，在过氧化物酶体脂代谢的调控中发挥了关键作用。Hif-1α基因缺失通过激活lipin1 的表达来抑制过氧化物酶体脂肪酸氧化，进而抑制异常脂质积累，这提示lipin1可能是HIF-1α的一个靶基因^[4]。最近的一项研究发现，小鼠脂肪细胞特异性GPS2缺陷（GPS2 AKO）在能量过剩期间导致脂肪细胞体积增大、炎症和线粒体功能障碍。这种表型是由HIF-1α激活驱动的，它破坏了线粒体活性。同时，该研究发现这种表型可以通过药理或过表达HIF-1α来恢复^[5]。此外，研究发现HIF-1α对肠黏膜屏障稳态也发挥重要作用^[6]。这些不同的研究说明HIF-1α作为适应缺氧反应的主要转录调节因子从而调控肝脏脂质代谢，但是HIF-1α与NAFLD的致病机理还需要进一步的研究来阐明。

Hif-1α敲除小鼠

为研究Hif-1α在肝脏脂质代谢中的作用，在饲喂胆碱饮食（CDD）后，对照组C57BL/6小鼠的门静脉周围肝细胞中发生大量脂质积累；这些改变在肝脏特异性Hif-1α敲除小鼠表现出更多的脂质沉积，除了在门静脉周围加重脂质沉积，也扩展到了肝小叶部位，加重了肝脏脂肪变性[4]。与这些发现一致，与对照组小鼠的肝脏相比，肝脏特异性敲除Hif-1α小鼠肝脏中的甘油三酯（TG）水平显著升高。以上结果表明在饲喂CDD后，肝脏特异性Hif-1α敲除小鼠的肝脏脂肪变性更加严重。

图2. Hif-1α肝脏特异性敲除小鼠表型^[4]

小结

目前，病毒性肝炎已经在全世界得到了有效的控制，NAFLD逐渐成为慢性肝病的首要病因，严重影响公民公共卫生健康的。目前还缺乏安全有效的药物来治疗非酒精性脂肪肝（FDA无获批药物），此外约有20%的NAFLD患者会发展成为NASH，亟需更深入地了解NAFLD潜在的病理机制助力临床药物研发。Hif-1α在动物模型中的作用提示这是一个很好的药物研发靶标，值得继续探索。

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NAFLD是世界范围内肝脏疾病最重要的原因之一，并且很可能在未来几十年成为终末期肝病的主要原因，这种疾病会影响成人和儿童。体内体外模型在阐明非酒精性脂肪肝的病理生理机制以及新药的开发中起着重要的作用。

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参考文献：

1. Bessone, F., Razori, M. V. & Roma, M. G. Molecular pathways of nonalcoholic fatty liver disease development and progression. Cell Mol Life Sci 76, 99-128, doi:10.1007/s00018-018-2947-0 （2019）.

2. Semenza, G. L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell 148, 399-408, doi:10.1016/j.cell.2012.01.021 （2012）.

3. Mantena, S. K. et al. High fat diet induces dysregulation of hepatic oxygen gradients and mitochondrial function in vivo. Biochem J 417, 183-193, doi:10.1042/BJ20080868 （2009）.

4. Arai, T., Tanaka, M. & Goda, N. HIF-1-dependent lipin1 induction prevents excessive lipid accumulation in choline-deficient diet-induced fatty liver. Sci Rep 8, 14230, doi:10.1038/s41598-018-32586-w （2018）.

5. Drareni, K. et al. GPS2 Deficiency Triggers Maladaptive White Adipose Tissue Expansion in Obesity via HIF1A Activation. Cell Rep 24, 2957-2971 e2956, doi:10.1016/j.celrep.2018.08.032 （2018）.

6. Pral, L. P., Fachi, J. L., Correa, R. O., Colonna, M. & Vinolo, M. A. R. Hypoxia and HIF-1 as key regulators of gut microbiota and host interactions. Trends Immunol 42, 604-621, doi:10.1016/j.it.2021.05.004 （2021）.

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