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【每周一鼠】潜在的肿瘤用药靶点——IGF1R与Igf1r敲除小鼠

IGF1R与Igf1r敲除小鼠

 

赛业生物《每周一鼠》,每周五更新,为大家讲解一个小鼠模型的故事,希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Igf1r基因敲除小鼠。

 

Igf1r基因

胰岛素样生长因子1受体,该受体以高亲和力结合胰岛素样生长因子。它具有酪氨酸激酶活性。胰岛素样生长因子1受体在转化事件中起着关键作用。该基因编码蛋白前体的裂解产生α和β亚基。它在大多数恶性组织中过度表达,通过提高细胞存活率而起到抗凋亡的作用。两个α亚基和两个β亚基构成IGF-1受体,α链位于细胞外而β亚基跨越细胞膜并负责在配体刺激时进行细胞内信号转导。

图1. IGF-1R激活和调节:IGF配体、IGF-1或IGF-2激活IGF-1R及其下游信号

图1. IGF-1R激活和调节:IGF配体、IGF-1或IGF-2激活IGF-1R及其下游信号。[1]

 

Igf1r敲除小鼠模型

1  KO小鼠(全身性基因敲除小鼠)

Liu et al通过同源重组构建了Igf1r基因敲除小鼠模型。纯合KO小鼠在出生时因呼吸衰竭而死亡,并表现出严重的生长缺陷(约为正常大小的 45%)。除了Igf1r-/-胚胎(包括肌肉)全身器官发育不全和骨化发育延迟之外,还观察到中枢神经系统和表皮与正常状态存在偏差。[2]

图2. Igf1r KO小鼠表型:(A)野生型(w)、杂合子(h)和纯合子(r)

图2. Igf1r KO小鼠表型:(A)野生型(w)、杂合子(h)和纯合子(r)。纯合子大小上不同,而且在皮肤的外观上也不同。[2]

 

Holzenberger et al使用杂合敲除小鼠进行了寿命相关的研究,Igf1r+/-小鼠的平均寿命比野生型小鼠的平均寿命长26%,其中雌性Igf1r+/-小鼠的寿命比野生型雌性的寿命长33%,雄性Igf1+/-小鼠的寿命比野生型雄性的寿命增加了16%。长寿的Igf1r+/-小鼠不发生侏儒症,能量代谢正常,营养摄取、体力活动、生育力和繁殖力不受影响。Igf1r+/-小鼠对氧化应激表现出更强的抵抗力(氧化应激是已知的衰老决定因素)。这些结果表明IGF1R基因可能是哺乳动物寿命的中枢调节因子。[3]

图3. Igf1r 杂合小鼠小鼠相对于WT小鼠的寿命延长

图3. Igf1r 杂合小鼠小鼠相对于WT小鼠的寿命延长。[3]

 

图4. Igf1r 杂合小鼠抗氧化应激比WT更强:百草枯腹腔注射可诱导氧化应激

图4. Igf1r 杂合小鼠抗氧化应激比WT更强:百草枯腹腔注射可诱导氧化应激。雌性突变体表现出较高的抗逆性,而雄性的增幅很小。[3]

 

2  CKO小鼠(条件性敲除小鼠)

Kulkarni et al将Igf1rflox/flox与Ins2-Cre(β细胞特异性工具鼠)交配,产生了在β细胞特异性敲除Igf1r基因的小鼠模型,纯合小鼠出生正常,且在成年后成活情况与WT一样:这些β细胞特异性纯合敲除小鼠显示出β细胞的正常生长和发育,但β细胞中Slc2a2(也称为 Glut2)和Gck(编码葡萄糖激酶)的表达降低,从而导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷和葡萄糖耐量受损。因此,Igf1r对胰岛β细胞发育并不重要但参与分化功能的控制。

图5. β 细胞特异性Igf1r纯合敲除小鼠显示正常的胰岛形态及胰岛素含量,但也显示出葡萄糖刺激的胰岛素分泌减弱和失去Igf1介导的胰岛素分泌抑制

图5. β 细胞特异性Igf1r纯合敲除小鼠显示正常的胰岛形态及胰岛素含量,但也显示出葡萄糖刺激的胰岛素分泌减弱和失去Igf1介导的胰岛素分泌抑制。将从βIgf1r-/-和对照小鼠中分离的胰岛培养过夜,然后用葡萄糖刺激。对照胰岛显示出浓度依赖的胰岛素分泌刺激:在11.1mM葡萄糖浓度下胰岛素分泌增加约3倍。在βIgf1r−/−胰岛中:在5.5mM葡萄糖浓度下没有检测到刺激,在较高的葡萄糖浓度下只有少量的增加。对在100 nM Igf1存在下培养的胰岛进行了类似的实验: 在基础状态(5.5 mM)和没有葡萄糖的情况下,βIgf1r-/- 胰岛比对照分泌更多的胰岛素,表明 βIgf1r-/-胰岛中Igf1的正常抑制作用降低。尽管基础分泌较高,但在葡萄糖激发后,βIgf1r-/-胰岛的胰岛素分泌显着低于对照,表明葡萄糖刺激缺陷类似于体内观察到的缺陷。[4]

 

小结

胰岛素样生长因子 1 型受体 (IGF1R) 在癌症的发展和维持中起着关键作用。自从三十多年前发现生长因子受体和癌基因之间的第一个联系以来,靶向 IGF-1R 就引起了人们的极大兴趣。IGFIR 作为一种重要的促癌蛋白的鉴定刺激了许多 IGFIR 靶向药物的开发,包括抗 IGFIR 单克隆抗体和小分子抑制剂。但目前报道均存在一些缺点,包括获得性耐药和毒副作用。对抗 IGFIR 药物的内在或适应性抗性是一个麻烦的障碍,因此需要吸取临床试验的教训,调整策略以针对复杂的 IGF/IGF-IR 信号。[5]

 

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参考文献:

(1) Yin M, Guan X, Liao Z, Wei Q. Insulin-like growth factor-1 receptor-targeted therapy for non-small cell lung cancer: a mini review. Am J Transl Res. 2009 Jan 30;1(2):101-14. PMID: 19956424; PMCID: PMC2776317.

(2) Liu JP, Baker J, Perkins AS, Robertson EJ, Efstratiadis A. Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-1) and type 1 IGF receptor (Igf1r). Cell. 1993 Oct 8;75(1):59-72. PMID: 8402901.

(3) Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Géloën A, Even PC, Cervera P, Le Bouc Y. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature. 2003 Jan 9;421(6919):182-7. doi: 10.1038/nature01298. Epub 2002 Dec 4. PMID: 12483226.

(4) Kulkarni RN, Holzenberger M, Shih DQ, Ozcan U, Stoffel M, Magnuson MA, Kahn CR. beta-cell-specific deletion of the Igf1 receptor leads to hyperinsulinemia and glucose intolerance but does not alter beta-cell mass. Nat Genet. 2002 May;31(1):111-5. doi: 10.1038/ng872. Epub 2002 Apr 1. PMID: 11923875.

(5) Hua H, Kong Q, Yin J, Zhang J, Jiang Y. Insulin-like growth factor receptor signaling in tumorigenesis and drug resistance: a challenge for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020 Jun 3;13(1):64. doi: 10.1186/s13045-020-00904-3. PMID: 32493414; PMCID: PMC7268628.

 

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