AAV基因治疗在代谢疾病中的应用

近年来，基因治疗在罕见病、眼科疾病、代谢疾病、心血管疾病和神经系统疾病等领域展现出巨大的应用潜力，为患者带来痊愈的希望。其中一个主要的原因是AAV载体技术在基因治疗领域的应用愈发成熟，下面给大家详细介绍AAV基因治疗在代谢类疾病中的应用。

全球正在开展代谢类疾病临床试验的rAAV药物的应用主要集中在以下几种适应症，除了科研外，也有许多公司在做这方面的产品研发（见下表）。

苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，主要症状为氨基酸的代谢异常，在遗传性代谢疾病中是比较常见的一种，是由负责编码苯丙氨酸羟化酶的基因PHA（Phenylalanine Hydroxylase）缺陷导致的。该基因缺陷使得苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿液中排出，使得尿液有强烈的刺鼻气味。在新生儿体内，苯丙氨酸在血液中的蓄积会使大脑损伤，导致新生儿神经发育迟缓。

现在全球有多家公司和科研院所正在尝试用rAAV载体干预致病基因从而治疗该疾病，其中美国上市公司Biomarin在这一方面处于较为领先的地位，其用于治疗苯丙酮尿症的AAV基因疗法药物BMN307目前正处在I/II期临床。

糖原累积病（glycogen storage disease, GSD），以糖原在全身各器官组织中的过度沉积为特征，是糖原代谢中酶缺陷导致的一组先天性遗传病，主要影响肝脏/肌肉，糖原累积病Ⅰ型是由于葡萄糖-6-磷酸酶系统缺陷所致，其中Ⅰa型是由编码葡萄糖-6-磷酸酶的G6PC基因突变引起，糖原累积病Ⅰb型是由编码葡萄糖-6-磷酸转移酶的SLC37A4基因突变引起。糖原累积病Ⅱ型，又称Pompe Disease（庞贝氏症），是由编码酸性α-葡糖苷酶的GAA基因突变引起。

在代谢类疾病中，针对糖原累积病的rAAV临床试验数量是最多的，全球共有十个临床试验针对糖原累积病，这是由于其有明确的致病基因以及致死率致残率高。

黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组溶酶体累积病，是由于溶酶体水解酶缺陷，造成酸性黏多糖（葡糖氨基聚糖）降解受阻，黏多糖在体内积聚而引起一系列临床症状。该病分为7型，其中Ⅱ型（也称为Hunter综合征）占了一半以上，最为常见，II型症状包括中耳炎反复、肝脾肿大、智力发育迟缓等。

以II型为例，其致病基因为编码艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（iduronate-2-sulphatase）的基因，该酶负责分解两种不同的葡糖氨基聚糖：硫酸皮肤素和硫酸肝素。针对黏多糖贮积症的rAAV基因治疗全球共有九个临床试验，数量仅次于糖原累积病。

威尔逊病，又称肝豆状核性变（hepatolenticular degeneration），是一种常染色体隐性遗传病，由于ATP7B基因突变导致的铜代谢异常，主要症状是肝硬化和基底核损害为主的脑变性。

目前全球有三项临床试验在使用rAAV治疗该疾病。2021年8月，Vivet Therapeutics和辉瑞公司宣布，美国FDA授予其合作开发的VTX-801快速通道指定，计划在成年威尔逊病患者中采用单次静脉输注的方式给药。

克里格勒-纳贾尔综合征是一种常染色体隐性遗传病。由于患儿肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶完全缺乏，不能形成结合胆红素，致血中非结合胆红素明显增高。过高的脂溶性非结合胆红素，经尚未发育成熟的血-脑脊液屏障，扩散入脑脊液及脑实质内，引发胆红素脑病。

目前有两个针对克里格勒-纳贾尔综合征的临床试验，分别是Généthon公司的GNT-0003和Audentes 公司的AT342。

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency）是一种X连锁隐性遗传病，由于鸟氨酸氨甲酰基转移酶（Ornithine transcarbamylase，OTC）基因突变后造成该酶活性下降或消失，鸟氨酸和氨甲酰基磷酸生成瓜氨酸受阻，导致血液中的氨浓度异常。患儿病死率高，或有精神疾病，或伴有肝功能损伤。

全球现有四个临床试验在研究使用rAAV治疗该疾病。

法布里病（Fabry’s disease）又称Anderson- Fabry 综合征，是一种罕见的X 连锁隐性遗传病。致病基因为GLA基因，其突变引起α-半乳糖苷酶A（Alpha-galac tosidase A, α-GalA）缺乏。α-GalA的活性部分或全部丧失，会导致该酶的代谢底物三已糖酰基鞘脂醇和相关鞘糖脂在人体各器官组织中大量累积，进而引起一系列脏器病。

目前全球有五个临床试验在利用rAAV尝试进行法布里病的治疗。美国上市公司Sangamo Therapeutics有一项针对该疾病的临床试验进展在临床I/II期。

其他正在使用rAAV基因疗法进行临床试验的代谢类遗传病还有Sanfilippo综合征（Sanfilippo B syndrome），这是一种由儿童体内名为NaGlu蛋白的缺失而导致的致死性疾病。uniQure公司针对该疾病的临床试验曾成功进入临床三期。

此外，由于大多数天然AAV对肝脏具有很高的亲和性，因此rAAVs提供了一个强大的肝靶向平台，为治疗各种疾病提供了可能。先天性血色病是由先天性铁代谢异常造成的铁过量沉积于肝脏、胰脏和心脏等实质器官导致的疾病，有报道指出，携带目的基因FIX的rAAV5或rAAV8通过静脉注射后，可经门静脉循环后进入肝脏内部发挥作用，对先天性血色病B的治疗有效。

可以看出，以rAAV病毒为递送系统的基因疗法，具有多方面的优势，并在代谢疾病中发挥着良好的疗效。相信在不远的将来陆续会有产品获批上市，造福社会。

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