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青岛大学王昆团队揭示CHAPIR通过m6A甲基化调控心脏肥大的分子机制

慢性心肌肥大及其相关的心肌重塑是发展心脏功能障碍的主要因素,从而导致严重的心力衰竭和死亡。RNA m6A甲基化/去甲基化机制与心脏的生理和病理过程密切相关,然而m6A修饰参与心脏肥大的分子机制尚不清楚。非编码RNA(ncRNA),尤其是ncRNA的心脏特异性表达,在生理和病理性心脏肥大中均具有独特的调节功能。在心脏肥大过程中,某种非编码RNA大量表达,且这种ncRNA可以和PIWI蛋白相互作用,称为piRNA,但它们在心肌肥大中的功能和分子机理仍然未知。

 

近期,青岛大学转化医学研究院王昆教授团队Nature Cell Biology 上发表了题为“The piRNA CHAPIR regulates cardiac hypertrophy by controlling METTL3-dependent N6-methyladenosine methylation of Parp10 mRNA”的文章,揭示了piRNA介导的RNA表观遗传机制参与了心脏肥大的调节,靶向CHAPIR–METTL3–PARP10–NFATC4信号转导轴可治疗病理性肥大和适应不良的心脏重塑。

青岛大学王昆团队揭示CHAPIR通过m6A甲基化调控心脏肥大的分子机制

 

为了系统地研究piRNA的潜在作用并鉴定在心脏肥大中起作用的特定piRNA,研究人员对成年小鼠进行横断主动脉缩窄(TAC)手术,4周后检测左心室样本中piRNA的整体表达情况。研究结果显示表达水平显著变化的piRNAs中有三种和心肌肥大相关,于是研究人员就测试了这三种piRNA在不同组织中的表达水平,发现与其他器官相比,DQ726659在心脏中大量表达,因此,研究人员推测DQ726659在心肌肥大中具有潜在的调节作用,并将这种未表征的piRNA称为与心肌肥大相关的piRNA(CHAPIR)。

图1. CHAPIR在心脏中大量表达

图1. CHAPIR在心脏中大量表达

 

接下来,研究人员通过CHAPIR基因敲除小鼠(赛业生物构建)评估了CHAPIR与病理性心肌肥大的功能相关性。结果表明,CHAPIR缺失会阻止病理性心脏肥大的发展,而CHAPIR模拟物的给药可增强压力超负荷引起的心脏肥大小鼠的病理性肥大反应。为了探索CHAPIR是否调节心肌细胞的肥大,研究人员使用了由血管紧张素II(Ang II)诱导肥大的体外模型,结果表明CHAPIR在调节心脏肥大中起着重要作用。

图2. CHAPIR基因敲除小鼠打靶策略图

图2. CHAPIR基因敲除小鼠打靶策略图

 

最后,研究人员研究了CHAPIR调节心肌细胞肥大的分子机制,发现CHAPIR–PIWIL4复合物直接与METTL3相互作用并阻断Parp10 mRNA转录物的m6A修饰,从而上调PARP10的表达,进而抑制GSK3β激酶活性,并增加核转录因子NFATC4的蓄积和活性,而NFATC4是参与心肌肥大基因表达的转录因子。

图3. CHAPIR调节心肌细胞肥大的分子机制

图3. CHAPIR调节心肌细胞肥大的分子机制

 

总而言之,这项研究证明了CHAPIR在心肌肥大中起着重要的作用,它通过调节RNA表观遗传的活性和上调PARP10(影响心肌肥大的因子)来影响抗心肌肥大分子(如GSK3β)的功能。此外,在缺乏CHAPIR的小鼠心脏中,心脏功能的显著改善以及纤维化反应的显著降低表明,靶向CHAPIR可能是一种有用的治疗策略。

 

原文检索:

Gao, X., Zhang, Y., Liu, F. et al. The piRNA CHAPIR regulates cardiac hypertrophy by controlling METTL3-dependent N6-methyladenosine methylation of Parp10 mRNA. Nat Cell Biol (2020).

DOI:https://doi.org/10.1038/s41556-020-0576-y.

 

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