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【Gene of the Week】肿瘤免疫治疗新靶点GITR

肿瘤免疫治疗新靶点GITR

 

想获得国自然选题思路,提高国自然基金申请命中率?想调整研究方向,获得学术研究突破口?有机会发高分文章?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是肿瘤免疫治疗新靶点GITR。

 

作为肿瘤治疗的革命性创新,免疫治疗在多种肿瘤治疗领域取得了重大突破。除了阻断共抑制途径(如CTLA-4和PD-1介导的途径)外,新的有前景的方法包括激活共刺激途径以增强抗肿瘤免疫反应。糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced TNF receptor,GITR)是表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞的共刺激受体,它的活化能够阻断Treg细胞的抑制作用,增强细胞毒性T细胞的功能,因此活化GITR是比较有前景的治疗方案之一。

 

GITR属于TNFRS超家族的一种1型跨膜蛋白,可以与两个内源性配体相互作用:GITR配体(GITRL)(一种2型跨膜蛋白)和SECTM1A,它既可以作为跨膜蛋白也可以作为分泌蛋白表达。在小鼠中,发现SECTM1A可以激活GITR和CD7,但是它触发GITR的作用尚不清楚。反之,已知GITR/GITRL系统在免疫反应和炎症中起重要作用。

表1. GITR在免疫系统细胞中的功能

表1. GITR在免疫系统细胞中的功能

 

近年来,GITR作为一个药理作用靶点得到了广泛的研究。激动剂抗GITR mAb对GITR的共激活可增强免疫反应、炎症并从而增强抗肿瘤反应。而通过拮抗剂mAb抑制GITR可以抑制T细胞活化和免疫反应,因此GITR激动剂mAb已被进一步开发为抗肿瘤药物。在肿瘤模型中,GITR mAb的抗肿瘤活性主要基于增强CD8+和CD4+效应T细胞活性的能力以及对肿瘤浸润Treg的抑制/消耗。重要的是,GITR在肿瘤本身上不表达,但在几种人类癌症类型(包括肺癌,肾细胞癌,头颈癌和黑色素瘤)的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上表达。

 

GITR和其他共刺激分子一样,对T细胞的激活起着关键作用,它的活性可以通过协同作用增强其他抗癌疗法。抗PD-1和GITR激动剂单抗联合治疗可在卵巢癌和乳腺癌小鼠模型中获得长期存活,刺激产生IFN-γ的常规T细胞,抑制免疫抑制的Tregs和髓系来源的抑制细胞。在CT26(结肠癌)和CMS5a(纤维肉瘤)小鼠肿瘤模型中,联合应用GITR单克隆抗体和抗CTLA-4可导致80%的肿瘤响应,减少肿瘤内Treg(通过GITR)和刺激CD8+T细胞(通过CTLA-4)。靶向GITR和OX40激动剂(OX40配体融合蛋白)对CT26荷瘤小鼠表现出协同抗肿瘤作用,尽管联合用药的毒性可能是临床发展的一个限制。目前,一些临床研究正在进行中,特别是与其他治疗相结合,期待开发GITR刺激疗法能够获得进一步利好的结果。

表2. 激活GITR的疗法正在进行的临床试验(部分)

表2. 激活GITR的疗法正在进行的临床试验(部分)

 

赛业生物GITR人源化小鼠,助力肿瘤研究

品系背景:C57BL/6N

 

品系构建策略:

将人源GITR基因的胞外结构域序列插入小鼠GITR基因座,取代小鼠的GITR的胞外结构域,由小鼠GITR内源启动子驱动,表达人源GITR胞外结构域和小鼠GITR的胞内结构域。

 

品系说明:

■ hGITR在小鼠体内表达具有正常的生理表达和调节模式。

■ 小鼠的免疫系统功能健全。

■ 缺乏小鼠靶基因的表达,从而避免了交叉反应。

 

研究应用:

能在免疫系统功能健全的小鼠中进行靶向人免疫检查点GITR的免疫肿瘤药物的体内功效评估和分析。

 

模型验证:

图1. hGITR在免疫细胞上被诱导表达

图1. hGITR在免疫细胞上被诱导表达。流式细胞术检测到hGITR在人源化GITR小鼠的Treg(CD4+Foxp3+)、传统CD4 T细胞(CD3+CD4+)、CD8(CD3+CD8+)和B细胞(CD3-CD19+)细胞上有表达。

 

图2. 体外实验中hGITR在效应T细胞和Treg中具有功能

图2. 体外实验中hGITR在效应T细胞和Treg中具有功能。Treg(CD4+Foxp3+)分别被小鼠或人源GITRL刺激2h后,再与用CFSE标记的CD4 T细胞(CD4+CD25-)共培养,并用αCD3+/-human GITRL激活。

 

图3. hGITR在肿瘤浸润细胞中(TILs)被诱导表达

图3. hGITR在肿瘤浸润细胞中(TILs)被诱导表达。从接种MB49膀胱癌的hGITR纯合子小鼠体内分离脾细胞和肿瘤浸润细胞,hGITR在Treg(CD4+Foxp3+)、传统CD4 T细胞(CD3+CD4+)、CD8(CD3+CD8+)细胞上都有表达。

 

图4. hGITR单抗具有抗肿瘤作用

图4. hGITR单抗具有抗肿瘤作用。野生型和hGITR纯合子小鼠分别接种MB49膀胱癌细胞,用αhGITR治疗能够抑制hGITR纯合子小鼠体内肿瘤增殖。

 

小鼠肿瘤模型是研究肿瘤发生发展机制、药物筛选及疗效评价必不可少的工具,赛业生物模式动物创新药物研发平台可以为您提供多种类型肿瘤模型,如BALB/c nude(裸鼠)NOD scidC-NKGBRGSF等免疫缺陷鼠、免疫检查点人源化小鼠肿瘤细胞系移植模型人源肿瘤组织异种移植模型(CDX)、基因修饰模型及表型分析服务,如有需要,欢迎联系我们~

 

参考文献:

1. Buzzatti G,Dellepiane C,Mastro L D.New emerging targets in cancer immunotherapy:the role of GITR[J].ESMO Open,2020,4(Suppl 3):e000738.

2. Riccardi C,Ronchetti S,Nocentini G.Glucocorticoid-induced TNFR-related gene(GITR)as a therapeutic target for immunotherapy[J].Expert opinion on therapeutic targets,2018,22(9):783-797.

3. Kim I K,Kim B S,Koh C H,et al.Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor–related protein co-stimulation facilitates tumor regression by inducing IL-9–producing helper T cells[J].Nature medicine,2015,21(9):1010.

 

关于赛业

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