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【Gene of the Week】亨廷顿病致病基因HTT

亨廷顿病致病基因HTT

 

想获得国自然选题思路,提高国自然基金申请命中率?想调整研究方向,获得学术研究突破口?有机会发高分文章?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是亨廷顿病致病基因HTT。

 

基因基本信息

HTT基因敲除小鼠

备注:标有√的意为赛业红鼠库有该种保存状态的小鼠

 

HTT基因研究概况

该基因与亨廷顿病(Huntington disease,HD)直接相关,致病区域在其1号外显子上。在正常人中,HTT基因的1号外显子数量只有不超过35个连续的CAG重复,编码一段Huntingtin蛋白上的多聚谷氨酸。当这种CAG重复超过35个时,HD发病概率随着重复的增加而上升。目前HD在欧美高加索白人中的发病率在0.005%~0.01%之间,属于罕见病范畴,但由于该病致病基因单一,发现时间早,而且症状涉及运动,认知,精神等多重障碍,因而在神经退行性疾病领域有比较深入的研究,不过目前仍然没有HD的相关治疗性药物面市。

 

人类HTT蛋白位于4号染色体的短臂上,长达180bp,并具有多达67个外显子。亨廷顿病的致病位点在第一个外显子上。该基因上的突变则多为haplotype A1、A2和A3三种类型。HTT蛋白的重要区域包括N端的多聚谷氨酰胺区域和聚脯氨酸区域;含有氨基酸最多的三个HEAT区域(这个区域最先在四个蛋白中发现)。HTT上有蛋白酶体、Caspase和Calpain的识别位点,正常情况下,HTT能被Caspase水解成两段,而且两段可以自行结合行使功能;而在HD病理情况下,HTT的表达不但增加了,而且其游离的N端产物更易聚集,同时C端也会产生一定的毒性。

图1.  Huntingtin基因及其蛋白

图1. Huntingtin基因及其蛋白。

ISBN: 978-0-12-805120-7。

 

正常的HTT能促进BDNF的转录并促进皮层-纹状体轴突中的BDNF进行转运。当BDNF释放进入皮层-纹状体之间的突触时,就会激活纹状体上的TrkB受体,造成TrkB的内吞,内吞的TrkB与Dynein、Dynactin以及Kinesin-1共同构成复合体激活Erk1/2,促进神经元的存活。

图2. HTT调节皮层-纹状体功能

图2. HTT调节皮层-纹状体功能。

DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.003。

 

HTT基因在人体组织的表达

HTT基因在人体组织的表达

图3. 人和小鼠HTT基因mRNA相对表达量。人和小鼠脑组织中该基因无疑都是绝对的高水平表达。接下来就是睾丸、皮肤、脾脏和肺中该基因表达也较高。小鼠在胸腺中的表达也很高(表达信息为归一化的相对值,而非直接RPKM数据;同物种内部比较,小鼠和人之间无可比性)。信息来源:NCBI。

 

随着对HTT基因和蛋白功能基础研究的不断深入,核酸药物研发以及各种基因工程技术取得了突飞猛进的发展,将会有更方便、更安全、更有效的治疗药物在临床试验中取得成功,走向临床。

 

赛业生物深耕生物领域多年,在神经疾病特别是神经退行性疾病方面的研究中积累了丰富的经验,针对各个神经退行性疾病的重要靶点,赛业生物开发相应的基因编辑动物,帮助您研究神经退行性疾病发生发展机制、药物筛选及疗效评价。如有需要,欢迎联系我们咨询。

 

推荐文献:

1. Saudou,Frédéric,Humbert S.The Biology of Huntingtin[J].Neuron,2016,89(5):910-926.

2. Hersch SM,Rosas HD.Biomarkers to Enable the Development of Neuroprotective Therapies for Huntington’s Disease.In:Lo DC,Hughes RE,editors.Neurobiology of Huntington's Disease:Applications to Drug Discovery.Boca Raton(FL):CRC Press/Taylor&Francis;2011.Chapter 11.PMID:21882408.

3. Ehrnhoefer DE,Wong BK,Hayden MR.Convergent pathogenic pathways in Alzheimer's and Huntington's diseases:shared targets for drug development.Nat Rev Drug Discov.2011 Oct 21;10(11):853-67.doi:10.1038/nrd3556.PMID:22015920;PMCID:PMC3206090.

 

关于赛业

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