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【Gene of the Week】IL-10和结肠炎那些事儿

IL-10和结肠炎 | 赛业生物

 

想调整研究方向,获得学术研究突破口?想获得论文选题思路,提高发文命中率?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是与结肠炎密切相关的IL-10基因。

 

IL-10基因简介

白介素10(IL-10)又被称为细胞因子合成抑制因子(CSIF),由CD4+ Th2亚群产生,并抑制Thl克隆产生的细胞因子。IL-10可以抑制巨噬细胞分泌细胞因子,除CSIF活性外,IL-10还表现出多效性,作用于不同类型的细胞,包括胸腺细胞、细胞毒性T细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。该基因位于人类的1号染色体上,共有7个外显子,氨基酸数量为178个(表1)。

IL-10敲除小鼠赛业生物红鼠库

表1. IL-10的基本信息

备注:标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠

 

IL-10与结肠炎(Colitis)

结肠炎(Colitis)是指各种原因引起的结肠炎症性病变。可由细菌、真菌、病毒、寄生虫、原虫等生物引起。根据病因不同,可分为感染性结肠炎、缺血性结肠炎和伪膜性结肠炎、溃疡性结肠炎(UC)及结肠Crohn病。其中UC在结肠炎中备受关注。肠粘膜局部免疫反应的异常是造成UC炎症和组织损伤重要的内在因素,NF-kB炎症通路及细胞因子在介导异常的免疫反应中有着重要作用。IL-10基因敲除小鼠出现了自发性肠炎,其肠黏膜炎性区和非炎性区IL-10的表达均明显增加[1]

 

有研究自2013年至2018年间的征集了27名志愿者,分别为17名UC患者和10名未患UC者。与对照组相比,UC患者发炎的直肠粘膜中IL-10表达有增加的趋势。在横结肠发炎患者及肠远端UC病变且横结肠未发炎的患者中,横结肠活检与直肠活检IL-10的表达没有显著差异。然而,横结肠发炎患者IL-10的表达水平高于对照组和肠远端UC病变且横结肠未发炎的患者[2](图1)。

图1. 结肠IL-10表达模式(A)对照组和UC患者直肠IL-10表达的比较(B)对照组、肠远端病变的UC患者和广泛性结肠炎的UC患者直肠和横结肠中IL-10表达的评估。 | 赛业生物

图1. 结肠IL-10表达模式(A)对照组和UC患者直肠IL-10表达的比较(B)对照组、肠远端病变的UC患者和广泛性结肠炎的UC患者直肠和横结肠中IL-10表达的评估。

 

有研究发现,UC患者炎症浸润组织中检测到了IL-10阳性细胞,主要是单核细胞(巨噬细胞和淋巴细胞),从浆膜延伸到粘膜,在上皮和浆膜中更为丰富。在固有层、实质和溃疡部位也检测到IL-10阳性细胞(图2)。在所有活检中都观察到重要的粘膜破坏。与对照组相比,UC患者结肠浆膜中的IL-10免疫活性细胞增加[3]。

图2. UC患者结肠粘膜中IL-10蛋白的表达 | 赛业生物

图2. UC患者结肠粘膜中IL-10蛋白的表达。UC患者炎症结肠组织(上下图的中间和右侧)和非炎症结肠组织(左上和左下图)中IL-10表达。红色箭头表示免疫反应阳性细胞。

 

IL-10敲除小鼠模型

早在1998年研究人员就发现,由于在无菌条件下未观察到IL-10敲除小鼠发生结肠炎,表明IL-10敲除小鼠自发结肠炎需要肠道菌群的存在。此外,研究表明,IL-10敲除小鼠缺乏IL-10导致对细菌抗原的耐受性丧失,而细菌抗原的耐受性与微生物定植发生的时间无关。早期研究表明,抗生素治疗可预防或减轻几种IBD小鼠模型的结肠炎发展。

 

肠道免疫细胞是IL-10敲除小鼠炎症发展的关键,结肠炎的发展涉及TLR诱导的NF-κB活化,主要来源于粘膜免疫细胞。此外,IL-10敲除小鼠自发结肠炎需要MyD88信号,IL-10、MyD88双基因敲除小鼠不会发生结肠炎。研究已经证明,来自细菌的免疫刺激DNA序列改善了IL-10敲除小鼠的结肠炎症,表明这些先天免疫反应刺激可能在肠道中具有生理抗炎作用。关于IL-10敲除小鼠的微生物群作用概述见图3。

图3. IL-10缺陷型IBD小鼠模型中的微生物群的影响 | 赛业生物

图3. IL-10缺陷型IBD小鼠模型中的微生物群的影响。

 

UC的治疗

UC的治疗包括内科及外科两种方法,近年来人们研究发现韦多利珠单抗对溃疡性结肠炎(UC)患者具有缓解效果。另外抗肿瘤坏死因子(TNF)和韦多利单抗的联合治疗以及Entyvio皆是有效的治疗方法。临床病例发现一例患有强直性脊柱炎(AS)的UC患者接受了抗肿瘤坏死因子(TNF)和韦多利单抗的联合治疗并缓解。而Entyvio是一种肠道选择性生物制剂,可特异性拮抗α4β7整合素,抑制α4β7整合素与肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合,Entyvio可用于中度至重度的UC或克罗恩病(CD)成人患者的治疗。

 

小结

IL-10是由免疫细胞和非免疫细胞分泌的重要的抗炎细胞因子,作用于先天性和适应性免疫细胞,并具有广泛的免疫调节活性。可抑制增殖、细胞因子分泌与共刺激分子表达。

 

UC的发生与IL-10的降低有相关性,IL-10的表达与疾病进程也有关系,随着病变程度的加剧,IL-10的表达呈下降趋势,而缓解期开始升高,说明IL-10开始发挥其炎性抑制作用,用以恢复炎性因子和抗炎因子之间的平衡,因此 IL-10可以作为UC疾病状态的一个重要的参考指标。

 

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推荐文献:

[1] MelgarS,Yeung MM,BasA,eta1.Over-expression ofinterleukin 10 in mucosalT cellsofpatientswith activeulcerativecolitis.ClinExp Immu- nol,2003,134:127-37.

[2] Wittmann Dayagi T, Werner L, Pinsker M, Salamon N, Barschak I, Weiss B, Shouval DS. Mucosal IL-10 and IL-10 receptor expression patterns in paediatric patients with ulcerative colitis. Int J Exp Pathol. 2021 Feb;102(1):4-10.

[3] Fonseca-Camarillo G, Furuzawa-Carballeda J, Llorente L, Yamamoto-Furusho JK. IL-10-- and IL-20--expressing epithelial and inflammatory cells are increased in patients with ulcerative colitis. J Clin Immunol. 2013 Apr;33(3):640-8.

 

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