【Gene of the Week】IL-10和结肠炎那些事儿

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IL-10基因简介

白介素10（IL-10）又被称为细胞因子合成抑制因子（CSIF)，由CD4⁺ Th2亚群产生，并抑制Thl克隆产生的细胞因子。IL-10可以抑制巨噬细胞分泌细胞因子，除CSIF活性外，IL-10还表现出多效性，作用于不同类型的细胞，包括胸腺细胞、细胞毒性T细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。该基因位于人类的1号染色体上，共有7个外显子，氨基酸数量为178个（表1）。

表1. IL-10的基本信息

备注：标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠

IL-10与结肠炎（Colitis）

结肠炎（Colitis）是指各种原因引起的结肠炎症性病变。可由细菌、真菌、病毒、寄生虫、原虫等生物引起。根据病因不同，可分为感染性结肠炎、缺血性结肠炎和伪膜性结肠炎、溃疡性结肠炎（UC）及结肠Crohn病。其中UC在结肠炎中备受关注。肠粘膜局部免疫反应的异常是造成UC炎症和组织损伤重要的内在因素，NF-kB炎症通路及细胞因子在介导异常的免疫反应中有着重要作用。IL-10基因敲除小鼠出现了自发性肠炎，其肠黏膜炎性区和非炎性区IL-10的表达均明显增加^[1]。

有研究自2013年至2018年间的征集了27名志愿者，分别为17名UC患者和10名未患UC者。与对照组相比，UC患者发炎的直肠粘膜中IL-10表达有增加的趋势。在横结肠发炎患者及肠远端UC病变且横结肠未发炎的患者中，横结肠活检与直肠活检IL-10的表达没有显著差异。然而，横结肠发炎患者IL-10的表达水平高于对照组和肠远端UC病变且横结肠未发炎的患者^[2]（图1）。

图1. 结肠IL-10表达模式（A)对照组和UC患者直肠IL-10表达的比较（B)对照组、肠远端病变的UC患者和广泛性结肠炎的UC患者直肠和横结肠中IL-10表达的评估。

有研究发现，UC患者炎症浸润组织中检测到了IL-10阳性细胞，主要是单核细胞（巨噬细胞和淋巴细胞），从浆膜延伸到粘膜，在上皮和浆膜中更为丰富。在固有层、实质和溃疡部位也检测到IL-10阳性细胞（图2）。在所有活检中都观察到重要的粘膜破坏。与对照组相比，UC患者结肠浆膜中的IL-10免疫活性细胞增加[3]。

图2. UC患者结肠粘膜中IL-10蛋白的表达。UC患者炎症结肠组织（上下图的中间和右侧）和非炎症结肠组织（左上和左下图）中IL-10表达。红色箭头表示免疫反应阳性细胞。

IL-10敲除小鼠模型

早在1998年研究人员就发现，由于在无菌条件下未观察到IL-10敲除小鼠发生结肠炎，表明IL-10敲除小鼠自发结肠炎需要肠道菌群的存在。此外，研究表明，IL-10敲除小鼠缺乏IL-10导致对细菌抗原的耐受性丧失，而细菌抗原的耐受性与微生物定植发生的时间无关。早期研究表明，抗生素治疗可预防或减轻几种IBD小鼠模型的结肠炎发展。

肠道免疫细胞是IL-10敲除小鼠炎症发展的关键，结肠炎的发展涉及TLR诱导的NF-κB活化，主要来源于粘膜免疫细胞。此外，IL-10敲除小鼠自发结肠炎需要MyD88信号，IL-10、MyD88双基因敲除小鼠不会发生结肠炎。研究已经证明，来自细菌的免疫刺激DNA序列改善了IL-10敲除小鼠的结肠炎症，表明这些先天免疫反应刺激可能在肠道中具有生理抗炎作用。关于IL-10敲除小鼠的微生物群作用概述见图3。

图3. IL-10缺陷型IBD小鼠模型中的微生物群的影响。

UC的治疗

UC的治疗包括内科及外科两种方法，近年来人们研究发现韦多利珠单抗对溃疡性结肠炎（UC）患者具有缓解效果。另外抗肿瘤坏死因子（TNF）和韦多利单抗的联合治疗以及Entyvio皆是有效的治疗方法。临床病例发现一例患有强直性脊柱炎（AS）的UC患者接受了抗肿瘤坏死因子（TNF）和韦多利单抗的联合治疗并缓解。而Entyvio是一种肠道选择性生物制剂，可特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素与肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合，Entyvio可用于中度至重度的UC或克罗恩病（CD）成人患者的治疗。

小结

IL-10是由免疫细胞和非免疫细胞分泌的重要的抗炎细胞因子，作用于先天性和适应性免疫细胞，并具有广泛的免疫调节活性。可抑制增殖、细胞因子分泌与共刺激分子表达。

UC的发生与IL-10的降低有相关性，IL-10的表达与疾病进程也有关系，随着病变程度的加剧，IL-10的表达呈下降趋势，而缓解期开始升高，说明IL-10开始发挥其炎性抑制作用，用以恢复炎性因子和抗炎因子之间的平衡，因此 IL-10可以作为UC疾病状态的一个重要的参考指标。

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推荐文献：

[1] MelgarS，Yeung MM，BasA，eta1．Over-expression ofinterleukin 10 in mucosalT cellsofpatientswith activeulcerativecolitis．ClinExp Immu- nol，2003，134：127-37.

[2] Wittmann Dayagi T， Werner L， Pinsker M， Salamon N， Barschak I， Weiss B， Shouval DS. Mucosal IL-10 and IL-10 receptor expression patterns in paediatric patients with ulcerative colitis. Int J Exp Pathol. 2021 Feb;102（1):4-10.

[3] Fonseca-Camarillo G， Furuzawa-Carballeda J， Llorente L， Yamamoto-Furusho JK. IL-10-- and IL-20--expressing epithelial and inflammatory cells are increased in patients with ulcerative colitis. J Clin Immunol. 2013 Apr;33（3):640-8.

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