新品上架 | 不止于肥胖，B6-hGDF15人源化小鼠可助力肿瘤、糖尿病、孕吐和心血管疾病等多领域研究

GDF15是转化生长因子－β（TGF-β）超家族的一种分泌配体，于1997年首次被发现。GDF15在多种细胞类型中广泛表达，是一种参与细胞损伤后应激反应的多效应细胞因子，主要与器官生长、分化、发育及细胞修复相关^[1]。在生理条件下，除胎盘外，GDF15在其他组织中表达较低。然而，在组织缺氧、炎症、急性损伤和氧化应激等病理情况下，GDF15表达水平会增加，这与心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化等心血管疾病，以及肥胖、糖尿病、肿瘤和肿瘤恶病质等有关^[2]。

GDF15在肿瘤、肥胖和恶病质中不同的作用途径^[5]

2017年10月，Nature和Nature Medicine同步发表了四篇分别由礼来、诺和诺德、强生以及默克投资的NGM生物制药独立完成的研究论文^[3-6]。这些研究揭示了GDF15通过其受体GFRAL减少食物摄入以达到减肥效果的作用机制，确立了GDF15在体重管理中的重要地位，因此GDF15也被称为“厌食激素”。随后，一系列关于GDF15在代谢中发挥重要作用的研究结果陆续在顶级期刊上发表。研究包括：二甲双胍通过上调GDF15表达实现Ⅱ型糖尿病治疗和减肥作用（Nature, 2019; Nature Metab, 2019）^[7-8]；GDF15是Ⅰ型糖尿病的潜在干预靶点（Cell Metab, 2020）^[9]；GDF15通过诱发恶心和呕吐来引发厌食症（Cell Metab, 2020）^[10]；GDF15通过调节甘油三酯代谢来协调对炎症损伤耐受性（Cell, 2019）^[11]；GDF15通过增加肌肉能量消耗来促进减肥（Nature, 2023）^[12]；GDF15是生酮饮食诱导减肥的主要决定因素（Cell Metab, 2023）^[13]；以及GDF15通过利用瘦素途径减轻体重和脂肪含量（Cell Metab, 2023）^[14]。这些研究结果表明，GDF15对肥胖及其他代谢疾病都具有重要影响，并且可以作为潜在的疾病治疗靶点。

GDF15抑制能量摄入和肥胖的多种潜在机制^[1]

GDF15不仅在肥胖等代谢性疾病中发挥作用，作为免疫检查点，GDF15能抑制树突状细胞的激活和成熟，阻碍毒性T淋巴细胞的活化，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，GDF15与癌症的发生有重要的联系，在多种肿瘤的活检中，都发现了GDF15的高表达^[1-2]。许多癌症患者会出现恶病质，这是一种以厌食以及脂肪组织和骨骼肌进行性丧失为特征的疾病。GDF15升高与癌症相关恶病质以及癌症患者的生存期缩短高度相关^[1-2]。因此，抑制GDF15被视为克服癌症标准治疗和免疫治疗耐药的重要方式^[15]。此外，GDF15表达会随着年龄增长而明显上调，其与衰老和多种年龄相关疾病有关^[16]。而母体血液中GDF15水平较高与妊娠呕吐和最严重的妊娠剧吐（HG）相关，这为靶向GDF15治疗和预防重度孕吐提供了理论依据^[17]。另外，GDF15还能够缓解非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，并能够通过减少动脉粥样硬化、心脏肥大和缺血再灌注损伤来实现心脏保护作用。

GDF15在恶性肿瘤中的多重效应^[2]

GDF15的重要性已经引起了科研人员和药企的高度关注。目前，已经有多项针对GDF15及其受体的药物研究在进行中，这些研究主要针对肥胖、肿瘤及相关恶病质等多种疾病。为推动GDF15相关疗法研发，赛业生物开发了小鼠Gdf15基因人源化的B6-hGDF15小鼠（产品编号：C001520）模型，以下是该模型的表型信息。

使用人源GDF15基因特异性引物和人源GDF15蛋白抗体，通过RT-qPCR和Western Blot技术，对人源基因和蛋白的表达进行检测。结果显示，B6-hGDF15小鼠成功地表达人源GDF15基因转录本和蛋白，且不存在小鼠内源性Gdf15基因的表达。

小鼠体内人源GDF15基因和蛋白表达检测

（注：野生型小鼠体内存在的人源GDF15蛋白条带由人源和鼠源蛋白的高同源性导致。）

B6-hGDF15小鼠模型（产品编号：C001520）能够有效地表达人源GDF15基因，并且不表达小鼠内源性Gdf15基因。在其肝脏中，人源GDF15蛋白的表达显著。因此，该模型可用于开发针对GDF15基因或蛋白的新型肿瘤、肥胖以及其他心血管和代谢疾病的疗法，或进行相关的机制研究。此外，赛业生物在肿瘤和心血管代谢疾病研究领域也开发了多种遗传疾病模型、诱导型疾病模型和靶点人源化模型。这些模型可供研究人员用于开发针对不同疾病的靶向药物。