FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)

产品编号：C001493

品系背景：FVB

传代建议：纯合与纯合互配

品系描述

P-糖蛋白（P-gp）也称为多药耐药蛋白1（MDR1），是一种ATP结合盒转运蛋白（ABCB1），由于其在癌症药物治疗中的作用而被广泛研究。MDR1是一种能量依赖性转运蛋白，通过将毒素和异物排出细胞而起到生物屏障的作用，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞，包括许多结构和功能不同的化合物 ^[1]。然而，MDR1存在的这种机制同样会阻止细胞对许多癌症治疗药物的摄取，导致多药耐药性（MDR） ^[2]。此外，在正常的机体中，MDR1通过限制胃肠道对物质的摄取，促进肝脏、肾脏和脑对物质的排出，参与物质的吸收、分布、代谢及排泄等过程，其在血脑屏障及血胎屏障的分布可阻止外源性的药物毒物进入机体的中枢神经系统及胎盘，从而保护机体，使其行使正常的生理功能。而在病理情况下，MDR1在血脑屏障中的表达使得药物不能进入中枢神经系统，在肿瘤细胞中的表达则导致机体产生多药耐药性（MDR），多药耐药性（MDR）的演变仍是目前控制或治愈癌症的主要障碍之一 ^[3-4]。

在人类中，MDR1蛋白由ABCB1基因编码，而在小鼠中，Abcb1a和Abcb1b这两个位置相近的基因分别编码该蛋白的MDR1a和MDR1b亚型。小鼠MDR1a和MDR1b在氨基酸水平的一致性达到了85%，与人类的MDR1的同源性也达到了80%。MDR1a和MDR1b与人类MDR1蛋白具有相同的抵抗抗癌药物的功能，虽然小鼠MDR1a和MDR1b蛋白分布在机体的不同组织，但是二者的总体分布情况与人类的MDR1蛋白保持一致 ^[5-6]。总之，小鼠MDR1a和MDR1b的分布和功能与人类MDR1保持一致。

本品系为MDR1缺失模型，利用基因编辑技术敲除人ABCB1基因在小鼠体内的同源基因Abcb1a和Abcb1b。该小鼠缺少MDR1蛋白的表达，可用于血脑屏障通透性相关疾病和抗肿瘤药物的多药耐药性等领域的研究。

构建方式

FVB小鼠Abcb1a基因和Abcb1b基因皆位于5号染色体上且同样包含28个外显子，Abcb1a在Abcb1b上游约50kb处，利用基因编辑技术，敲除Abcb1a基因3号外显子至Abcb1b基因27号外显子的碱基序列。

图1. FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)小鼠基因编辑打靶策略示意图

研究应用：血脑屏障通透性相关疾病及抗肿瘤药物的多药耐药性研究。

验证数据

• RT-qPCR检测

图2. 野生型小鼠（WT）和FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)小鼠脑部Abcb1a和Abcb1b基因表达的检测。通过RT-qPCR检测Abcb1a和Abcb1b基因的表达情况，检测的结果显示与FVB野生型小鼠相比，FVB-Abcb1a/Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO)小鼠的脑部的Abcb1a基因和Abcb1b基因的表达几乎完全缺失。

参考文献

[1] Lin JH, Yamazaki M. Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics: clinical implications. Clin Pharmacokinet. 2003;42(1):59-98.

[2] Seelig A. P-Glycoprotein: One Mechanism, Many Tasks and the Consequences for Pharmacotherapy of Cancers. Front Oncol. 2020 Oct 26;10:576559.

[3] Robinson K, Tiriveedhi V. Perplexing Role of P-Glycoprotein in Tumor Microenvironment. Front Oncol. 2020 Mar 5;10:265.

[4] Chai AB, Callaghan R, Gelissen IC. Regulation of P-Glycoprotein in the Brain. Int J Mol Sci. 2022 Nov 24;23(23):14667.

[5] Buschman E, Lepage P, Gros P. P-glycoprotein homologues. Cancer Treat Res. 1994;73:17-39.

[6] Ambudkar SV, Kimchi-Sarfaty C, Sauna ZE, Gottesman MM. P-glycoprotein: from genomics to mechanism. Oncogene. 2003 Oct 20;22(47):7468-85.