Lep KO

产品编号：C001368

别名：B6-OB/OB

品系背景：C57BL/6J

繁殖：杂合×杂合

品系描述

瘦素（Leptin, LEP或OB）基因编码瘦素蛋白，该蛋白质由白色脂肪细胞分泌到循环中，在能量稳态调节中起主要作用。循环的瘦素与大脑中的瘦素受体（Leptin receptor, LEPR或DB）结合，激活下游信号通路，抑制进食并促进能量消耗。瘦素同时还具有多种内分泌功能，参与免疫和炎症反应、造血、血管生成、繁殖、骨形成和伤口愈合等生理病理过程^[1]。LEP基因及其调控区域的突变会导致人类出现严重肥胖和伴有性腺功能减退症的病态肥胖，同时与Ⅱ型糖尿病的发展有关^[2]。

本模型为Lep基因缺失小鼠，利用基因编辑技术敲除人LEP基因在小鼠体内的同源基因Lep基因。据文献报道，该小鼠模型表现出肥胖、摄食过多、短暂性高血糖、葡萄糖耐受不良和血浆胰岛素升高的特点，同时伴随着低代谢、低体温和低生育能力的特征，此外，小鼠的伤口愈合受损，其垂体和肾上腺产生的激素增加^[3]；表型与Ⅱ型糖尿病和肥胖症的Ⅰ期和Ⅱ期较为相似，其脂肪细胞的数量和大小增加，可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病的研究。该模型纯合子可存活，但纯合雌鼠不育，纯合雄鼠生殖力降低。

构建方式

在C57BL/6J小鼠Lep基因的3号外显子引入p.R105*(CGAtoTGA)突变，获得Lep KO小鼠模型。

图1. Lep KO小鼠打靶策略示意图

研究应用

Ⅱ型糖尿病、肥胖疾病、内分泌缺陷、其它代谢性疾病、生殖生物学、内部/器官等相关研究。

验证数据

• 生长曲线

图2. 雄性和雌性Lep KO小鼠与野生型小鼠生长曲线对比。与野生型对照组小鼠（C57BL/6J WT）相比，雄性Lep KO小鼠（ob/ob）的体重在5~12周内迅速增长，13周后缓慢增长，体重接近稳定后是同周龄野生型小鼠的2倍。雌性Lep KO小鼠的体重变化趋势与雄鼠保持一致。

• 体型对比

图3. Lep KO小鼠与野生型小鼠的体型对比。无论是雄性（♂）还是雌性（♀），与野生型小鼠（左）相比，Lep KO小鼠（右）均呈现明显的肥胖表型。

• 随机血糖

图4. 雄性和雌性Lep KO小鼠与野生型小鼠随机血糖对比。与野生型对照组小鼠（C57BL/6J WT）相比，雄性Lep KO小鼠（ob/ob）的随机血糖在第7周开始上升，13周后开始下降，15周后与野生型小鼠的随机血糖相近。而雌性Lep KO小鼠的随机血糖在第6周开始上升，14周后开始下降，略高于野生型小鼠。

• 空腹血糖

图5. 雄性和雌性Lep KO小鼠与野生型小鼠空腹血糖对比。与野生型对照组小鼠（C57BL/6J WT）相比，雄性Lep KO小鼠（ob/ob）的空腹血糖在12周后开始下降，短暂波动后与野生型相近。而雌性Lep KO小鼠的空腹血糖在14周后开始下降，短暂波动后与野生型相近。

• 脂代谢参数

图6. 雄性和雌性Lep KO小鼠与野生型小鼠脂代谢参数对比。与野生型对照组小鼠（C57BL/6J WT）相比，雄性和雌性Lep KO小鼠的各项脂代谢参数均有显著升高，表明该小鼠存在明显高脂血症表型。（HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯。）

• 肝功能指标

图7. 雄性和雌性Lep KO小鼠与野生型小鼠肝功能指标对比。与野生型对照组小鼠（C57BL/6J WT）相比，雄性和雌性Lep KO小鼠的各项肝功能指标均有显著升高，表明该小鼠存在明显肝脏代谢异常。（ALP：碱性磷酸酶；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；LDH：乳酸脱氢酶。）

参考文献

• Ahima RS, Flier JS. Leptin. Annu Rev Physiol. 2000;62:413-37.
• Livshits G, Pantsulaia I, Gerber LM. Association of leptin levels with obesity and blood pressure: possible common genetic variation. Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(1):85-92. doi: 10.1038/sj.ijo.0802826. Erratum in: Int J Obes Relat Metab Disord. 2005 Apr;29(4):447.
• Trayhurn P. The development of obesity in animals: the role of genetic susceptibility. Clin Endocrinol Metab. 1984 Nov;13(3):451-74.