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构建靶点人源化模型以促进肿瘤免疫研究及小核酸药物开发

靶点人源化模型是指携带功能性的人类基因、细胞、组织或器官、免疫系统或微生物的小鼠模型。这类小鼠中的某个或某些基因被人类基因、基因组序列或调控元件替代，使得小鼠可以表达出完整的人源蛋白或包含人源特定结构域的嵌合蛋白，从而模拟人类药物作用的过程。

目前，靶点人源化小鼠模型已广泛应用于生物医学研究和临床治疗方案的开发中，包括肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞毒副作用评估、测试和验证广泛的免疫治疗方法以及联合免疫疗法、识别恶性造血系统疾病白血病干细胞和白血病起始细胞等。在小核酸药物临床前开发中，靶点人源化模型也扮演着关键角色，人们通过验证药物靶点的有效性、进行毒性与安全性评价等，理解并优化小核酸药物的作用方式，这能极大地提高新药研发的成功率。

靶点人源化模型推荐

赛业生物药物筛选评价小鼠模型平台可为您提供hF11、hPD-1、B6-hPDL1-V、B6-hCD47、hCTLA4、B6-hIGHG1等多类型靶点人源化模型，助力新药研发。如需查看小鼠的更多详细信息及验证数据。

产品编号	产品名称	品系背景	应用方向
C001272	hF11	C57BL/6NCya	凝血因子XI缺乏症、血友病C（罗森塔尔综合征）
C001419	B6-hCD47	C57BL/6JCya	靶向CD47抑制剂/抗体药物研发筛选；靶向CD47抑制剂/抗体药效和安全性评价；肿瘤免疫疗法评估及肿瘤免疫逃逸机制研究。
C001420	B6-hPDL1-V	C57BL/6NCya	PD-L1靶向药物开发和筛选；PD-L1靶向药物药效及安全性评价；肿瘤免疫疗法评估；免疫系统和肿瘤免疫逃逸机制研究。
C001413	hCTLA4	C57BL/6NCya	靶向CTLA4抑制剂/抗体药物研发筛选；靶向CTLA4抑制剂/抗体药效和安全性评价；肿瘤免疫疗法评估及免疫系统机制研究；自身免疫疾病研究。
C001401	B6-hIGHG1	C57BL/6NCya	免疫球蛋白的机制和通路研究；IgG抗体药物开发和筛选研究；肿瘤的增殖、迁移和化疗抗性研究；慢性淋巴细胞白血病和淀粉样变性等疾病研究。
C001400	B6J-hANGPTL3	C57BL/6JCya	动脉粥样硬化和高脂血症等代谢性疾病研究；血管生成和内皮细胞粘附研究；ANGPTL3靶向药物研发筛选。
C001521	B6-hLPA(CKI)	C57BL/6NCya	动脉粥样硬化，高血脂，血栓性心血管疾病
C001522	B6-hLPA(CKI)/Alb-cre	C57BL/6NCya	动脉粥样硬化，高血脂，血栓性心血管疾病
C001421	B6-hGLP-1R	C57BL/6NCya	肥胖和Ⅱ型糖尿病致病机制及药物研发筛选；其它代谢性疾病如心血管和心肌疾病研究；神经系统疾病神经保护作用研究
C001492	B6-hALB (HSA)	C57BL/6NCya	ALB靶向药物的开发和评价；白蛋白载体药物的设计和评价；ALB相关代谢疾病的研究
C001497	B6-hCALCRL	C57BL/6JCya	偏头痛治疗药物开发、药效及安全性评价；血管生物学和血压调节研究；细胞增殖和细胞凋亡研究；肿瘤生长抑制和炎症研究；造血干/祖细胞生成分化研究
C001523	B6-hCALCA	C57BL/6JCya	偏头痛治疗药物开发、药效及安全性评价；血管生物学和血压调节研究；细胞增殖和细胞凋亡研究；肿瘤生长抑制和炎症研究；造血干/祖细胞生成分化研究
C001500	B6-hFCGR1	C57BL/6NCya	抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）研究；免疫系统吞噬作用和抗原呈递研究；基于FcγRI受体IgG抗体药物亲和性、药理及药效评估
C001524	hPD-1	C57BL/6JCya	免疫检查点，肿瘤研究
C001520	B6-hGDF15	C57BL/6JCya	心脏病、糖尿病、厌食症、结直肠癌、前列腺癌等

模型验证——以B6-hGLP-1R小鼠为例

B6-hGLP-1R小鼠（产品编号：C001421）是通过将人源GLP1R基因编码该蛋白七次跨膜的核心结构域和较大的胞外结构域的序列插入小鼠Glp1r基因序列中，表达人源GLP-1R蛋白关键功能区域的同时保留了小鼠GLp1r的信号肽和3'UTR区域。该模型可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病等多种代谢疾病的致病机制研究和GLP-1RA类药物研发筛选。

人源GLP-1R基因和蛋白表达水平

图1 C57BL6野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠在六周龄时各组织人源GLP1R基因和蛋白表达水平

胰腺组织免疫组化（IHC）染色

图2 人源GLP-1R蛋白在6周龄野生型（WT）小鼠和B6-hGLP-1R纯合小鼠（HO）胰腺组织的分布情况

胰腺组织免疫荧光（IF）染色

图3 人源GLP-1R蛋白在6周龄野生型（WT）小鼠和B6-hGLP-1R纯合小鼠（HO）胰腺组织的分布情况

GLP-1R激动剂PF-06882961药效验证

图4 GLP-1R激动剂PF-06882961可显著降低正常饮食（CD）和高脂饮食（HFD）条件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖

GLP-1R激动剂Semaglutide药效验证

图5 GLP-1R激动剂Semaglutide显著降低高脂饮食（HFD）条件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖和体重

HUGO-GT^®全基因组人源化模型推荐

除靶点人源化模型以外，赛业生物还可提供包括全基因组人源化模型在内的其他人源化模型。基于自主研发的TurboKnockout-Pro技术，我们对鼠源基因进行原位替换，成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。

产品编号	产品名称	品系背景	应用方向
C001396	B6J-hRHO	C57BL/6JCya	视网膜色素变性（RP）、先天性静止性夜盲症（CSNB）及其它视网膜疾病
C001495	B6-hRHO-P23H	C57BL/6JCya	视网膜色素变性（RP）、先天性静止性夜盲症（CSNB）及其它视网膜疾病研究
C001504	B6-hSMN2(SMA)	C57BL/6NCya	脊髓性肌萎缩症（SMA）
C001410	B6-htau	C57BL/6JCya	额颞叶痴呆（FTD）、阿尔兹海默症（AD）及其它神经退行性疾病
C001418	B6-hTARDBP	C57BL/6JCya	肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）及其它神经退行性疾病
C001427	B6-hSNCA	C57BL/6NCya	帕金森病（PD）
C001437	B6-hIGHMBP2	C57BL/6NCya	脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫I型（SMARD1）及腓骨肌萎缩症2S型（CMT2S）
I001128	B6-hMECP2	C57BL/6NCya	雷特综合征（RTT）
I001124	B6-hLMNA	C57BL/6NCya	早衰综合征（HGPS）
C001398	B6-hATXN3	C57BL/6NCya	脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）
C001512	B6-hTTR	C57BL/6NCya	转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）
C001525	H11-Alb-hTTR*V50M	C57BL/6NCya	转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）
I001131	B6-hSCN2A	C57BL/6NCya	癫痫疾病
I001132	B6-hCFTR	C57BL/6NCya	囊性纤维化疾病（CF）
I001130	B6-hATP7B	C57BL/6NCya	肝豆状核变性（HLD）
IR1019	SD-hGFAP大鼠	Sprague-Dawley	亚历山大病（AxD），创伤性脑损伤
C001533	B6-hINHBE	C57BL/6NCya	肥胖，与脂肪分布和储存不当相关的代谢性疾病

疾病类型	疾病名称	打靶基因	打靶方式
眼科	先天性黑曚症（LCA）10型	CEP290	Humanization(WT、Mut)
	黄斑变性（AMD）	VEGFA	Humanization
	黄斑变性（AMD）	ABCA4	Humanization(WT、Mut)
神经	肌萎缩侧索硬化（ALS）	SOD1	Humanization
	肌萎缩侧索硬化（ALS）	FUS	Humanization(WT、Mut)
	家族性自主神经功能异常（FD）	ELP1	Humanization(WT、Mut)
肌肉	杜氏肌营养不良症（DMD）	DMD	Humanization(WT、Mut、KO)
肌肉	脊髓性肌萎缩（SMA）	SMN1	Humanization
代谢	动脉粥样硬化（AS）	APOE2	Humanization
		APOE3	Humanization
		APOE4	Humanization
血液	血友病A（HA）	F8	Humanization(WT、Mut)