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构建靶点人源化模型以促进肿瘤免疫研究及小核酸药物开发

靶点人源化模型是指携带功能性的人类基因、细胞、组织或器官、免疫系统或微生物的小鼠模型。这类小鼠中的某个或某些基因被人类基因、基因组序列或调控元件替代,使得小鼠可以表达出完整的人源蛋白或包含人源特定结构域的嵌合蛋白,从而模拟人类药物作用的过程。

 

目前,靶点人源化小鼠模型已广泛应用于生物医学研究和临床治疗方案的开发中,包括肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞毒副作用评估、测试和验证广泛的免疫治疗方法以及联合免疫疗法、识别恶性造血系统疾病白血病干细胞和白血病起始细胞等。在小核酸药物临床前开发中,靶点人源化模型也扮演着关键角色,人们通过验证药物靶点的有效性、进行毒性与安全性评价等,理解并优化小核酸药物的作用方式,这能极大地提高新药研发的成功率。

 

靶点人源化模型推荐

赛业生物药物筛选评价小鼠模型平台可为您提供hF11、hPD-1、B6-hPDL1-V、B6-hCD47、hCTLA4、B6-hIGHG1等多类型靶点人源化模型,助力新药研发。如需查看小鼠的更多详细信息及验证数据。

 

产品编号 产品名称 品系背景 应用方向
C001272 hF11 C57BL/6NCya 凝血因子XI缺乏症、血友病C(罗森塔尔综合征)
C001419 B6-hCD47 C57BL/6JCya 靶向CD47抑制剂/抗体药物研发筛选;靶向CD47抑制剂/抗体药效和安全性评价;肿瘤免疫疗法评估及肿瘤免疫逃逸机制研究。
C001420 B6-hPDL1-V C57BL/6NCya PD-L1靶向药物开发和筛选;PD-L1靶向药物药效及安全性评价;肿瘤免疫疗法评估;免疫系统和肿瘤免疫逃逸机制研究。
C001413 hCTLA4 C57BL/6NCya 靶向CTLA4抑制剂/抗体药物研发筛选;靶向CTLA4抑制剂/抗体药效和安全性评价;肿瘤免疫疗法评估及免疫系统机制研究;自身免疫疾病研究。
C001401 B6-hIGHG1 C57BL/6NCya 免疫球蛋白的机制和通路研究;IgG抗体药物开发和筛选研究;肿瘤的增殖、迁移和化疗抗性研究;慢性淋巴细胞白血病和淀粉样变性等疾病研究。
C001400 B6J-hANGPTL3 C57BL/6JCya 动脉粥样硬化和高脂血症等代谢性疾病研究;血管生成和内皮细胞粘附研究;ANGPTL3靶向药物研发筛选。
C001521 B6-hLPA(CKI) C57BL/6NCya 动脉粥样硬化,高血脂,血栓性心血管疾病
C001522 B6-hLPA(CKI)/Alb-cre C57BL/6NCya 动脉粥样硬化,高血脂,血栓性心血管疾病
C001421 B6-hGLP-1R C57BL/6NCya 肥胖和Ⅱ型糖尿病致病机制及药物研发筛选;其它代谢性疾病如心血管和心肌疾病研究 ;神经系统疾病神经保护作用研究
C001492 B6-hALB (HSA) C57BL/6NCya ALB靶向药物的开发和评价;白蛋白载体药物的设计和评价;ALB相关代谢疾病的研究
C001497 B6-hCALCRL C57BL/6JCya 偏头痛治疗药物开发、药效及安全性评价;血管生物学和血压调节研究;细胞增殖和细胞凋亡研究;肿瘤生长抑制和炎症研究;造血干/祖细胞生成分化研究
C001523 B6-hCALCA C57BL/6JCya 偏头痛治疗药物开发、药效及安全性评价;血管生物学和血压调节研究;细胞增殖和细胞凋亡研究;肿瘤生长抑制和炎症研究;造血干/祖细胞生成分化研究
C001500 B6-hFCGR1 C57BL/6NCya 抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)研究;免疫系统吞噬作用和抗原呈递研究;基于FcγRI受体IgG抗体药物亲和性、药理及药效评估
C001524 hPD-1 C57BL/6JCya 免疫检查点,肿瘤研究
C001520 B6-hGDF15 C57BL/6JCya 心脏病、糖尿病、厌食症、结直肠癌、前列腺癌等

 

模型验证——以B6-hGLP-1R小鼠为例

B6-hGLP-1R小鼠(产品编号:C001421)是通过将人源GLP1R基因编码该蛋白七次跨膜的核心结构域和较大的胞外结构域的序列插入小鼠Glp1r基因序列中,表达人源GLP-1R蛋白关键功能区域的同时保留了小鼠GLp1r的信号肽和3'UTR区域。该模型可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病等多种代谢疾病的致病机制研究和GLP-1RA类药物研发筛选。

 

人源GLP-1R基因和蛋白表达水平

构建靶点人源化模型

图1 C57BL6野生型小鼠(WT)和B6-hGLP-1R小鼠在六周龄时各组织人源GLP1R基因和蛋白表达水平

 

胰腺组织免疫组化(IHC)染色

构建靶点人源化模型

图2 人源GLP-1R蛋白在6周龄野生型(WT)小鼠和B6-hGLP-1R纯合小鼠(HO)胰腺组织的分布情况

 

胰腺组织免疫荧光(IF)染色

构建靶点人源化模型

图3 人源GLP-1R蛋白在6周龄野生型(WT)小鼠和B6-hGLP-1R纯合小鼠(HO)胰腺组织的分布情况

 

GLP-1R激动剂PF-06882961药效验证

构建靶点人源化模型

图4 GLP-1R激动剂PF-06882961可显著降低正常饮食(CD)和高脂饮食(HFD)条件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖

 

GLP-1R激动剂Semaglutide药效验证

构建靶点人源化模型

图5 GLP-1R激动剂Semaglutide显著降低高脂饮食(HFD)条件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖和体重

 

HUGO-GT®全基因组人源化模型推荐

除靶点人源化模型以外,赛业生物还可提供包括全基因组人源化模型在内的其他人源化模型。基于自主研发的TurboKnockout-Pro技术,我们对鼠源基因进行原位替换,成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。

 

产品编号 产品名称 品系背景 应用方向
C001396 B6J-hRHO C57BL/6JCya 视网膜色素变性(RP)、先天性静止性夜盲症(CSNB)及其它视网膜疾病
C001495
B6-hRHO-P23H
C57BL/6JCya
视网膜色素变性(RP)、先天性静止性夜盲症(CSNB)及其它视网膜疾病研究
C001504
B6-hSMN2(SMA)
C57BL/6NCya 脊髓性肌萎缩症(SMA)
C001410 B6-htau C57BL/6JCya 额颞叶痴呆(FTD)、阿尔兹海默症(AD)及其它神经退行性疾病
C001418 B6-hTARDBP C57BL/6JCya 肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)及其它神经退行性疾病
C001427 B6-hSNCA C57BL/6NCya 帕金森病(PD)
C001437 B6-hIGHMBP2 C57BL/6NCya 脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫I型(SMARD1)及腓骨肌萎缩症2S型(CMT2S)
I001128 B6-hMECP2 C57BL/6NCya 雷特综合征(RTT)
I001124 B6-hLMNA C57BL/6NCya 早衰综合征(HGPS)
C001398 B6-hATXN3 C57BL/6NCya 脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)
C001512 B6-hTTR C57BL/6NCya 转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)
C001525
H11-Alb-hTTR*V50M C57BL/6NCya
转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)
I001131 B6-hSCN2A C57BL/6NCya 癫痫疾病
I001132 B6-hCFTR C57BL/6NCya 囊性纤维化疾病(CF)
I001130 B6-hATP7B C57BL/6NCya 肝豆状核变性(HLD)
IR1019 SD-hGFAP大鼠 Sprague-Dawley 亚历山大病(AxD),创伤性脑损伤
C001533 B6-hINHBE C57BL/6NCya 肥胖,与脂肪分布和储存不当相关的代谢性疾病

 

疾病类型 疾病名称 打靶基因 打靶方式
眼科 先天性黑曚症(LCA)10型 CEP290 Humanization(WT、Mut)
黄斑变性(AMD) VEGFA Humanization
ABCA4 Humanization(WT、Mut)
神经 肌萎缩侧索硬化(ALS) SOD1 Humanization
FUS Humanization(WT、Mut)
家族性自主神经功能异常(FD) ELP1 Humanization(WT、Mut)
肌肉 杜氏肌营养不良症(DMD) DMD Humanization(WT、Mut、KO)
脊髓性肌萎缩(SMA) SMN1 Humanization
代谢 动脉粥样硬化(AS) APOE2 Humanization
APOE3 Humanization
APOE4 Humanization
血液 血友病A(HA) F8 Humanization(WT、Mut)

 

 

小核酸药物临床前药理药效平台

针对小核酸药物临床前研究的特点,赛业生物开发了多个可适应其药物开发的靶点人源化模型、HUGO-GT®全基因组人源化模型,并能提供包括体外药物活性筛选、体内药物分布、non-GLP安全性评价以及体内药理药效等一站式服务。

 

构建靶点人源化模型

 

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