hPD-1小鼠 | 靶点人源化模型 | 药物筛选评价小鼠模型

产品编号：C001524

品系全称：C57BL/6JCya-Pdcd1^em1(hPDCD1)/Cya

品系背景：C57BL/6JCya

传代建议：纯合与纯合互配

品系描述

程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell death protein 1, PDCD1/PD-1) 是B7-CD28共刺激受体蛋白家族的一员，它在活化的T细胞中表达，作为一个免疫抑制性受体，参与调节包括CD8+ T细胞在内的效应T细胞的功能，并促进CD4+ T细胞分化为调节性T细胞。PD-1在多种肿瘤中表达，对抗肿瘤免疫起到重要作用。此外，PD-1也参与自身免疫的防御，对抗肿瘤和抗微生物免疫有抑制作用^[1]。PD-1通过与程序性死亡配体1和2（PD-L1和PD-L2）结合，抑制T细胞的活化，减少相应细胞因子的产生，并调节T细胞的存活^[2]，针对这一通路的药物可以通过重新激活T细胞来激活抗肿瘤免疫应答^[3]。

该品系是通过基因编辑的方式将小鼠中编码PD-1蛋白的基因进行人源化修饰，获得在小鼠体内表达人源的PD-1蛋白的人源化模型。hPD-1人源化模型可以用于研究与PD-1相关的药物筛选、药效评价、安全性评估、肿瘤免疫疗法以及免疫系统的机制等方面。

构建方式

通过基因编辑技术将小鼠Pdcd1基因中编码蛋白胞外域（aa.25~169）结构的序列替换为人PDCD1基因中对应的序列（aa.24~170），并保留小鼠信号肽。

研究应用

PD-1抑制剂药物的研发筛选；
PD-1抑制剂的药效和安全性评价；
肿瘤免疫疗法评估及免疫系统机制研究。

验证数据

人源PD1蛋白在脾脏中的表达检测

图1. 脾脏细胞体外激活后人源PD1（hCD279）的表达检测。通过豆蔻酰佛波醇乙酯（PMA）和离子霉素联合作用，模拟脾脏T细胞的抗原刺激过程并增强T细胞中PD1（CD279）蛋白的表达。完成刺激后，对人源PD1（CD279）蛋白的表达进行流式细胞术检测。检测结果显示，激活后72小时的hPD1小鼠脾脏细胞中，人源PD1蛋白的表达明显，而野生型（WT）对照组中不存在人源PD1蛋白的表达。

体内抗肿瘤药效测试

图2. 在hPD1小鼠中，通过皮下注射MC38细胞系建立肿瘤模型，并评估hPD-1抗体药物Pembrolizumab的抗肿瘤效果^[4]。雌性6周龄hPD1小鼠（n=5）作为实验对象，治疗组小鼠以每周两次（BIW）的治疗频率接受Pembrolizumab处理。实验周期内，每周两次测量肿瘤体积和小鼠体重，并在实验终点时，取出小鼠肿瘤组织进行肿瘤重量的测定。结果显示，MC38细胞可以在hPD-1小鼠体内形成肿瘤，Pembrolizumab处理能有效抑制肿瘤生长（图a-b）。所有小鼠体重均呈上升趋势，但治疗组和非治疗组的小鼠体重存在一定差异（图c）。

参考文献

[1]National Center for Biotechnology Information. (2024, February 1). PDCD4 programmed cell death 4 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. National Center for Biotechnology Information. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5133

[2]Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol. 2007 Jul;19(7):813-24.

[3]Sharpe AH, Pauken KE. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):153-167.

[4]Kwok G, Yau TC, Chiu JW, Tse E, Kwong YL. Pembrolizumab (Keytruda). Hum Vaccin Immunother. 2016 Nov;12(11):2777-2789.