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B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠

产品编号:C001522

品系背景:C57BL/6NCya

传代建议纯合B6-hLPA(CKI)小鼠与Alb-Cre小鼠互配

 

品系描述

脂蛋白(a)(LP(a))是一种类似于低密度脂蛋白(LDL)的颗粒,被认为是动脉粥样硬化、冠心病、中风等心血管疾病(CVD)的风险因素之一 [1]。其大小和脂质含量与LDL相似,同时含有载脂蛋白ApoB-100。不同于LDL的是,LP(a)还含有一个可变长度的载脂蛋白(a)(Apo(a)),通过单一的二硫键与ApoB-100共价结合。LP(a)在全身脂质运输中发挥着重要的作用,可以引导炎症细胞进入血管壁,导致平滑肌细胞增殖。此外,它还参与伤口愈合和组织修复,与血管壁和细胞外基质的成分相互作用 [2]。然而,LP(a)也可通过附着在动脉壁上导致动脉狭窄,加速血凝块的形成,从而引发一系列病变,与冠心病、心血管疾病、动脉粥样硬化、血栓形成和中风等疾病相关 [3]。LP(a)的血浆浓度与遗传因素密切相关,主要受LPA基因的调控,因此LPA基因是心血管疾病治疗的一个重要潜在靶点。LPA基因编码一种丝氨酸蛋白酶,可抑制组织型纤溶酶原激活剂Ⅰ的活性。该蛋白经蛋白水解产生的片段可附着在动脉粥样硬化病灶上,促进血栓形成。LPA基因在人类和非人灵长类动物中都有表达,但在小鼠中不表达。构建表达人源LPA基因的小鼠模型对降脂药物的研发、筛选和临床前评价具有重要意义,可推动心血管疾病新型疗法的研发进程。目前已有多种针对LPA基因转录速率的新型疗法正在开发中,药物类型涉及小干扰RNA(siRNA)和反义寡核苷酸(ASO) [4]

本品系是将B6-hLPA(CKI)小鼠(产品编号:C001521,条件性表达人LPA基因小鼠)与Alb-Cre小鼠(肝脏特异性Cre表达小鼠)交配而获得的在肝脏中特异性过表达人源LPA基因的小鼠。B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠可用于研究LPA基因与高血脂及相关心血管疾病之间的关系。

 

构建方式

将条件性表达人LPA基因的B6-hLPA(CKI)小鼠(产品编号:C001521)与Alb-Cre小鼠(肝脏特异性Cre表达小鼠)交配,获得在肝脏中特异性过表达人源LPA基因的B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠。

 

研究应用

  • 动脉粥样硬化、高血脂、血栓性心血管疾病等研究;
  • 人LPA靶向药物的研发、筛选和临床前评估。

 

验证数据

  • 人源LPA基因表达的检测

1. 8周龄雄性B6-hLPA(CKI)小鼠(hLPA[CKI/+])和B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠(hLPA[CKI/+],Alb-cre)肝脏中人源LPA基因表达检测。RT-qPCR结果显示,B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠经Cre重组酶介导的表达终止元件(LSL)删除后可在肝脏中特异性表达人LPA基因,而未与Alb-Cre小鼠交配的B6-hLPA(CKI)小鼠肝脏中不存在人LPA基因的表达。(ND:Not detected)

*B6-hLPA(CKI)小鼠(产品编号:C001521)是条件性表达人LPA基因小鼠,该小鼠未与Alb-Cre小鼠交配前,表达终止元件(LSL)可沉默人LPA基因的表达。

 

  • 人源LPA蛋白表达ELISA检测
  1. 小鼠成功表达人LPA蛋白的表达

2. 8周龄雄性B6-hLPA(CKI)小鼠(hLPA[CKI/+])和B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠(hLPA[CKI/+],Alb-cre)血清中人LPA蛋白的ELISA检测。结果显示,B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠血清中存在明显的人LPA蛋白表达,而未与Alb-Cre小鼠交配的B6-hLPA(CKI)小鼠血清中不存在人LPA蛋白表达。

 

  1. 小鼠持续稳定地表达人源LPA蛋白

3. B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠在6-11周龄血清中人LPA蛋白表达的ELISA检测(n=5)结果显示,B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠血清中人源LPA蛋白在6-11周龄内的表达较为稳定,且雌鼠的人源LPA蛋白表达相较于雄鼠更为稳定。(数据以Mean±SEM形式呈现)

 

参考文献

[1]Kronenberg F. Lipoprotein(a). Handb Exp Pharmacol. 2022;270:201-232.

[2]Brown MS, Goldstein JL. Plasma lipoproteins: teaching old dogmas new tricks. Nature. 1987 Nov 12-18;330(6144):113-4.

[3]Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and risk of myocardial infarction--genetic epidemiologic evidence of causality. Scand J Clin Lab Invest. 2011 Apr;71(2):87-93.

[4]Alebna, P. L., & Mehta, A. (2023, September 19). An Update on Lipoprotein(a): The Latest on Testing, Treatment, and Guideline Recommendations. American College of Cardiology. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2023/09/19/10/54/an-update-on-lipoprotein-a

 

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