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Tub-KO小鼠

产品编号:C001386

品系背景:C57BL/6J

繁殖:纯合×纯合

 

品系描述

TUB双向转录因子(TUB bipartite transcription factor, TUB)基因编码Tubby家族的成员,该蛋白在肥胖和感觉退化中起作用。TUB能够与眼部睫状体内运输A蛋白(IFTAP)结合而发挥作用,与Tubby家族的其他成员相似,TUB还参与控制吞噬作用的启动,促进视网膜色素上皮细胞(RPE)和巨噬细胞对凋亡细胞或细胞碎片的清除。与TUB突变和功能异常相关的疾病包括视网膜营养不良(Retinal Dystrophy, RD)、视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa, RP)和肥胖[2-3]。在小鼠体内,携带Tub基因的自发突变的小鼠(Tubby小鼠)呈现成熟期肥胖、视网膜变性和进行性听力损失等表型,该小鼠的表型与Tub基因剪接异常导致Tub蛋白功能的缺失有关[4]

本模型为小鼠Tub基因敲除模型,利用基因编辑技术敲除了人TUB基因在小鼠体内的同源基因。据文献报道,Tub基因敲除小鼠模型与携带Tub基因自发突变的Tubby小鼠拥有相同的表型,小鼠Tub基因表达缺失通过细胞凋亡导致视网膜上的光感受器的异常,继而引起视网膜的缺陷[5],该模型可用于视网膜变性及相关疾病的研究。

 

构建方式

Tub基因位于小鼠7号染色体上,利用基因编辑技术,敲除了该基因的Exon 2-11。

 

研究应用

视网膜变性(RD)研究;肥胖机制研究;其它视网膜和听力疾病研究。

 

模型验证

  • 视网膜电图(ERG)检查

图1. Tub-KO小鼠和C57BL/6J野生型小鼠的视网膜电图(ERG)结果。与野生型对照组相比,Tub-KO小鼠的暗适应(Scotopic)和明适应(Photopic)ERG中a波和b波的振幅低于野生型中的数据,表明Tub-KO小鼠眼部对光的感知出现障碍。

  • 视网膜光学相干断层扫描(OCT)

图2. 6周龄Tub-KO小鼠和野生型(WT)小鼠的光学相干断层扫描(OCT)结果。与野生型小鼠相比,Tub-KO小鼠视网膜眼底呈现轻度颗粒状外观。

  • 结果讨论

通过视网膜电图(ERG)和光学相干断层扫描(OCT)对Tub-KO小鼠和野生型小鼠进行视网膜病理评价,结果显示:与野生型小鼠相比,Tub-KO小鼠视网膜眼底呈现轻度颗粒状外观且ERG波形振幅降低,表明该模型存在视网膜的障碍。

综上,Tub-KO小鼠是一个视网膜变性模型,可用于后续视网膜色素变性(RP)和其它视网膜疾病以及肥胖或听力丧失的研究,为人类疾病的研究提供有效的工具。

 

参考文献

[1] Boggon TJ, Shan WS, Santagata S, Myers SC, Shapiro L. Implication of tubby proteins as transcription factors by structure-based functional analysis. Science. 1999 Dec 10;286(5447):2119-25.

[2] Ziccardi L, Niceta M, Stellacci E, Ciolfi A, Tatti M, Bruselles A, Mancini C, Barbano L, Cecchetti S, Costanzo E, Cappa M, Parravano M, Varano M, Tartaglia M, Cordeddu V. Biallelic Inactivating TUB Variants Cause Retinal Ciliopathy Impairing Biogenesis and the Structure of the Primary Cilium. Int J Mol Sci. 2022 Nov 24;23(23):14656.

[3] Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1795-809.

[4] Coleman DL, Eicher EM. Fat (fat) and tubby (tub): two autosomal recessive mutations causing obesity syndromes in the mouse. J Hered. 1990 Nov-Dec;81(6):424-7.

[5] Stubdal H, Lynch CA, Moriarty A, Fang Q, Chickering T, Deeds JD, Fairchild-Huntress V, Charlat O, Dunmore JH, Kleyn P, Huszar D, Kapeller R. Targeted deletion of the tub mouse obesity gene reveals that tubby is a loss-of-function mutation. Mol Cell Biol. 2000 Feb;20(3):878-82.

 

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