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慢性胰腺炎小鼠模型

慢性胰腺炎(CP)是一种较为常见但治疗又十分困难的疾病,其特点为渐进的、不可逆的胰腺形态学变化,是一种连续的或复发性的炎症性胰腺疾病。以往的研究表明,编码消化蛋白酶或其抑制剂的基因若发生突变,往往会促进急性胰腺炎的发生,并逐渐发展成慢性胰腺炎。此外,慢性胰腺炎的遗传风险也可以通过与胰蛋白酶活性无关的机制来介导。

 

尽管体外观察到的结果支持基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用,支持突变诱导的错误折叠和ER应激,但一直缺乏适当动物模型的证据。针对这些突变基因,研究人员委托赛业生物构建了三种慢性胰腺炎点突变小鼠。

 

1. spink1突变小鼠

杂合SPINK 1 c.1942T>C突变直接导致CP,而没有任何辅助因子。由Spink1+/−小鼠和C57BL/6小鼠繁殖的Spink1+/+小鼠具有正常的胰腺组织学特征,表明携带杂合Spink1突变的患者可以生下健康的后代,这也为患者的产前筛查提供了依据。

参考文献:

Sun C, Liu M, An W, et al. Heterozygous Spink1 c. 194+ 2T> C mutant mice spontaneously develop chronic pancreatitis[J]. Gut, 2020, 69(5): 967-968.

 

2. T7D23A小鼠

T7D23A点突变小鼠模型,它携带阳离子胰蛋白酶原(T7亚型)的杂合p.D23A突变,这种新模型概括了人类胰腺炎的临床疾病特点,它总是先发展为急性胰腺炎,然后再发展为不可逆的慢性胰腺炎(CP)。

参考文献:

Geisz A, Sahin-Tóth M. A preclinical model of chronic pancreatitis driven by trypsinogen autoactivation[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1-9.

 

3. CPA1 N256K小鼠

CPA1 N256K点突变小鼠,它的Cpa1基因座上携带人CPA1突变p.N256K,可导致酶错误折叠,并引发慢性胰腺炎。是第一个与消化酶错误折叠和ER应激相关的慢性胰腺炎小鼠模型。它特别适合测试各种环境因素(如酒精、吸烟、高脂饮食)或药物对慢性胰腺炎发生和发展的影响。

参考文献:

Hegyi E, Sahin-Tóth M. Human CPA1 mutation causes digestive enzyme misfolding and chronic pancreatitis in mice[J]. Gut, 2019, 68(2): 301-312.

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