Trp53 KO小鼠|Trp53基因敲除小鼠|Trp53 KO小鼠|肿瘤研究小鼠构建

产品编号：C001203

品系背景：C57BL/6J

传代方案：纯合雄性×杂合雌性

品系描述

Trp53是一种肿瘤抑制基因，其编码的肿瘤蛋白p53参与多种细胞应激，可帮助调节诱导细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、DNA修复或代谢变化。P53蛋白在正常细胞中以低水平表达，而在多种转化细胞系中以高水平表达。Trp53 KO纯合雄鼠发育正常，但易患自发性肿瘤。研究表明，该模型三至六个月大时会出现肿瘤（主要是淋巴瘤和肉瘤）,杂合子小鼠在大约10个月大时会出现肿瘤。纯合雄鼠是可存活且可育的。纯合雌鼠在断奶时存活率降低。

构建方式

该基因位于11号染色体上，通过基因编辑技术敲除Trp53基因的Exon 3~9。

研究应用

Trp53 KO小鼠适用于与家族性乳腺癌（例如Li-Fraumeni综合征）以及肺，脑和骨肿瘤，淋巴瘤和白血病以及其他罕见癌症相关的研究。

文献解读

Zhou L, Tan JH, Zhou WY, Xu J, Ren SJ, Lin ZY, Chen XM, Zhang GW. P53 Activated by ER Stress Aggravates Caerulein-Induced Acute Pancreatitis Progression by Inducing Acinar Cell Apoptosis. Dig Dis Sci. 2020 Nov;65(11):3211-3222.

研究背景

急性胰腺炎(AP)是一种与胰酶活性异常相关的胰腺疾病，由于缺乏有效的药物和治疗策略，其死亡率仍然很高。有研究认为丝氨酸蛋白酶1(PRSS1)的突变在慢性和AP的发病机制中都是导致胰酶活性异常升高的遗传因素，P53同样在AP动物模型病理组织中高表达，但具体的机制尚不明确，作者在本文对PRSS1和P53在AP发病中的机制作了进一步的探究。

技术路线

PRSS1和P53在AP患者胰腺中高表达

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PRSS1转基因小鼠中雨蛙素诱导的AP进程加快

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P53敲除显著改善PRSS1转基因小鼠AP的进展

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PRSS1转基因小鼠AP进展过程中内质网应激通路（ER Stress）被激活

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ER Stress调节P53促进PRSS1转基因小鼠的腺泡细胞凋亡和AP进展

动物实验

在本文的前部分研究中，作者发现发现在AP患者胰腺组织中PRSS1和P53表达水平显著增加，这提示PRSS1和P53在AP的发病机制中的潜在意义，而在转入了人源PRSS1的转基因小鼠中，由雨蛙素诱导的AP的进程显著加快，进一步证明了PRSS1在AP进程中的重要作用。

为了进一步证明PRSS1和P53在AP的发病机制中作用，作者使用了P53基因敲除小鼠（P53-KO，由赛业生物提供，产品编号：C001203 ）开展了进一步的实验，将P53-KO和PRSS1转基因小鼠杂交构建了双转基因小鼠。结果显示，P53-KO小鼠中P53蛋白的表达缺失（图1 B），而在在双转基因小鼠中由雨蛙素处理的诱导的AP症状减弱，同时雨蛙素导致的血清淀粉酶水平升高、水肿程度升高、胰酶活性上调和凋亡的细胞增加都存在一定程度的缓解（图1），这为P53在AP进程中的重要作用提供了充实的证据。

后续，作者通过进一步的研究发现在雨蛙素的PRSS1转基因小鼠中在内质网应激起着关键作用的基因在AP组织中的表达均显著高于正常对照组，这提示内质网应激途径参与了PRSS1调节的AP进程，而利用P53抑制剂处理可以减少内质网应激途径的激活，继而缓解AP进程。

总之，作者发现了由PRSS1诱导的胰酶过度激活可以诱导内质网应激，进而导致P53激活和腺泡细胞凋亡，最终促进AP的进展，这些研究结果对AP发病机制探究和AP及其他胰腺疾病的有效药物和临床治疗方法开发研究提供了有价值的信息。

图1. P53基因敲除改善PRSS1转基因小鼠中由雨蛙素诱导的AP进程

原文链接：https://doi.org/10.1007/s10620-020-06052-5